NAMUSCLA 167 mg Gél Plq/100

Gélule (en gélatine, rouge-orangé, de 20 mm, remplie de poudre blanche).
Boîte de 100, sous plaquettes en aluminium/PVC/PVDC.

Chaque gélule contient du chlorhydrate de mexilétine, correspondant à 166,62 mg de mexilétine.

Excipients :

Namuscla est indiqué dans le traitement symptomatique de la myotonie chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et pesant au moins 20 kg, chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans et chez les adultes âgés de 18 ans ou plus atteints de troubles myotoniques non-dystrophiques.

Avant de commencer le traitement par mexilétine,

• une évaluation cardiaque détaillée et approfondie doit être réalisée par un cardiologue. Pendant toute la durée du traitement par mexilétine, la surveillance cardiaque doit être poursuivie et adaptée en fonction de la santé cardiaque du patient (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)
• une évaluation électrolytique doit être effectuée sur chaque patient avant l'instauration d'un traitement par mexilétine, et tout déséquilibre électrolytique doit être corrigé avant l'administration de mexilétine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Namuscla 167 mg, gélules

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose initiale recommandée de mexilétine est de 167 mg par jour (1 gélule par jour). Après au moins 1 semaine de traitement, en fonction de la réponse clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à 333 mg par jour (2 gélules par jour). Après au moins une deuxième semaine de traitement, en fonction de la réponse clinique, la dose quotidienne peut être augmentée à 500 mg par jour (3 gélules par jour). La dose en traitement d'entretien varie de 167 mg à 500 mg par jour (1 à 3 gélules par jour) en prises régulières au cours de la journée, en fonction de l'intensité des symptômes et de la réponse clinique, le cas échéant.

La posologie ne doit pas excéder 500 mg/jour. Une réévaluation régulière doit être mise en place afin d'arrêter à long terme le traitement chez un patient n'y répondant pas ou ne tirant aucun bénéfice du traitement.

Namuscla 62 mg*, 83 mg* et 167 mg, gélules

Enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques, la dose recommandée dépend du poids corporel (Tableau 1) :

Tableau 1 : Doses recommandées chez les patients pédiatriques

Poids corporel (kg)	Une fois par jour (matin)	Deux fois par jour (matin et soir)	Trois fois par jour (matin, midi et soir)	Dose quotidienne totale maximale
20 à 30 kg	62 mg* (1 x 62 mg)	124 mg (2 x 62 mg)	186 mg (3 x 62 mg)	≈187 mg/jour
30 à 40 kg	83 mg* (1 x 83 mg)	166 mg (2 x 83 mg)	249 mg (3 x 83 mg)	≈250 mg/jour
			Alternative : 248 mg (4 x 62 mg)
40 à 60 kg	124 mg (2 x 62 mg)	248 mg (4 x 62 mg)	372 mg (6 x 62 mg)	≈375 mg/jour
≥ 60 kg	167 mg (1 x 167 mg ou 2 x 83 mg)	334 mg (2 x 167 mg ou 4 x 83 mg)	501 mg (3 x 167 mg ou 6 x 83 mg)	500 mg/jour

* Namuscla 62 mg et Namuscla 83 mg, gélules, ne sont pas commercialisés en France à la date du 17.06.2026.

Populations particulières

Patients atteints d'affections cardiaques

En cas de modification de la dose de mexilétine ou en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles d'altérer la conduction cardiaque, les patients doivent être étroitement suivis par ECG (en particulier les patients atteints de troubles de la conduction cardiaque) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions).

Personnes âgées

L'expérience avec la mexilétine chez les patients atteints de troubles myotoniques âgés de 65 ans ou plus est limitée. D'après les propriétés pharmacocinétiques de la mexilétine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Troubles hépatiques

La mexilétine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de troubles hépatiques légers (score Child-Pugh 5 à 6) ou modérés (score Child-Pugh 7 à 9). En effet, chez ces patients, il est recommandé de n'augmenter la dose qu'après au moins 2 semaines de traitement.

L'expérience concernant la mexilétine chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères est limitée. C'est pourquoi la mexilétine ne doit pas être utilisée dans cette population de patients.

Troubles rénaux

Aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire chez les patients atteints de troubles rénaux légers à modérés. L'expérience avec la mexilétine chez les patients atteints de troubles rénaux sévères est limitée. Par conséquent, l'utilisation de mexilétine n'est pas recommandée dans cette population de patients.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la mexilétine chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, avec un verre d'eau, en évitant la position allongée. En cas d'intolérance digestive, les gélules doivent être prises au cours d'un repas.

La sécurité d'emploi et l'efficacité en cas d'ouverture des gélules ou de l'administration du contenu par d'autres voies d'administration n'ont pas été établies. Des études sont menées pour évaluer l'adéquation d'autres méthodes d'administration. Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler des gélules, les professionnels de santé doivent décider de l'administration appropriée, selon leur jugement clinique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• Hypersensibilité à tout anesthésique local.
• Tachyarythmie ventriculaire.
• Bloc cardiaque complet (c'est-à-dire bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré) ou tout autre type de bloc cardiaque susceptible d'évoluer vers un bloc complet (bloc auriculo-ventriculaire du premier degré avec un intervalle PR sensiblement allongé (≥ 240 ms) et/ou un complexe QRS large (≥ 120 ms), bloc auriculo-ventriculaire du second degré, bloc de branche, bloc bifasciculaire et bloc trifasciculaire).
• Infarctus du myocarde (aigu ou antécédent d'infarctus), ou ondes Q anormales.
• Pathologie coronarienne symptomatique.
• Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection moyenne (40-49 %) ou réduite (< 40 %).
• Tachyarythmie atriale, fibrillation ou flutter auriculaire.
• Dysfonctionnement du nœud sinusal (dont rythme sinusal < 50 bpm).
• Administration concomitante à des médicaments provoquant des torsades de pointe (voir rubrique Interactions).
• Administration concomitante à des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique Interactions).

Effets arythmogènes cardiaques

La mexilétine peut provoquer une arythmie ou accentuer une arythmie préexistante, qu'elle soit diagnostiquée ou non (voir également les rubriques Contre-indications et Interactions).

Avant de commencer un traitement par mexilétine, une évaluation cardiaque détaillée et approfondie (ECG, monitoring Holter sur 24-48 heures et échocardiographie) doit être réalisée par un(e) cardiologue chez tous les patients afin de déterminer la tolérance cardiaque à la mexilétine. Une évaluation cardiaque est recommandée peu après le début du traitement (par ex. dans les 48 heures).

Pendant toute la durée du traitement par mexilétine, et en fonction des modifications posologiques, la surveillance cardiaque des patients doit être adaptée, en fonction de la santé cardiaque du patient :

• Chez les patients sans aucune anomalie cardiaque, un suivi régulier par ECG est recommandé (tous les 2 ans ou plus souvent si nécessaire).
• Chez les patients présentant des anomalies cardiaques et chez les patients susceptibles de développer ce type d'anomalies, une évaluation cardiaque détaillée, notamment par ECG, doit être réalisée avant et après toute augmentation de posologie.
  Pendant le traitement d'entretien, une évaluation cardiaque détaillée, notamment par ECG, monitoring Holter sur 24-48 heures et échocardiographie, est recommandée au moins une fois par an, ou plus souvent si cela est jugé nécessaire dans le cadre de l'évaluation cardiaque de routine.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'arythmie (évanouissement, palpitation, douleurs thoraciques, essoufflement, étourdissements, lipothymie et syncope) et de la nécessité de contacter un service médical d'urgence immédiatement en cas de symptôme d'arythmie.

Pour les affections cardiaques qui ne sont pas indiquées à la rubrique Contre-indications, le bénéfice des effets antimyotoniques de la mexilétine doit être évalué par rapport au risque de complications cardiaques au cas par cas.

La mexilétine doit être arrêtée immédiatement si des anomalies de la conduction cardiaque ou si l'une des contre-indications indiquées à la rubrique Contre-indications est détectée.

Un déséquilibre électrolytique, tel qu'une hypokaliémie, une hyperkaliémie ou une hypomagnésémie, peut augmenter les effets pro-arythmiques de la mexilétine. Par conséquent, un bilan électrolytique doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par mexilétine. Un déséquilibre électrolytique doit être corrigé avant l'administration de la mexilétine et contrôlé pendant toute la durée du traitement (à une fréquence à adapter au cas par cas).

Des concentrations accrues de caféine, survenant avec l'administration concomitante de mexilétine pourraient être inquiétantes chez les patients atteints d'arythmie cardiaque (voir rubrique Interactions).

Syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éruption cutanée, éosinophilie et symptômes systémiques)

Le syndrome DRESS désigne un syndrome qui, dans sa forme complète, se manifeste par des éruptions cutanées sévères, une fièvre, une lymphadénopathie, une hépatite, des anomalies hématologiques avec éosinophilie et lymphocytes atypiques, et peut toucher d'autres organes. Les symptômes surviennent généralement 1 à 8 semaines après l'exposition au médicament. Les manifestations systémiques sévères sont responsables d'un taux de mortalité de 10 %. L'incidence observée du syndrome DRESS est de 1/1 000 à 1/10 000 patients traités.

Plusieurs médicaments comme les anticonvulsivants, les antibiotiques, ainsi que la mexilétine ont été identifiés comme étant des causes possibles de ce syndrome. Les patients ayant une hypersensibilité connue à la mexilétine ou tout autre composant de ce produit ou à tout anesthésique local présentent un risque élevé de développer un syndrome DRESS et ne doivent pas recevoir de mexilétine (voir rubrique Contre-indications).

Épilepsie

Les patients épileptiques doivent être surveillés, car la mexilétine peut augmenter la fréquence des épisodes de crise.

Polymorphisme du CYP2D6

Le polymorphisme du CYP2D6 peut modifier la pharmacocinétique de la mexilétine (voir rubrique Pharmacocinétique). Une exposition systémique supérieure est attendue chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 ou qui prennent des médicaments inhibant le CYP2D6 (voir rubrique Interactions). Un intervalle d'au moins 7 jours avant une augmentation posologique doit être observé pour s'assurer que les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes et que la mexilétine est bien tolérée chez tous les patients, quel que soit le polymorphisme du CYP450.

Dépistage de drogues

La mexilétine peut présenter une réactivité croisée dans différents tests de dépistage des amphétamines, ce qui peut entraîner un résultat faussement positif lors d'un test urinaire de dépistage des amphétamines en cas de prise de mexilétine.

Tabagisme

Le tabagisme modifie la pharmacocinétique de la mexilétine (voir rubrique Interactions). La dose de mexilétine pourra être augmentée si un patient commence à fumer et être diminuée si un patient fumeur arrête sa consommation de tabac.

Interactions pharmacodynamiques

Antiarythmiques, provoquant notamment des torsades de pointe (antiarythmiques de classe Ia, Ic, III) :

L'administration concomitante de mexilétine et d'antiarythmiques provoquant des torsades de pointe (classe Ia : quinidine, procaïnamide, disopyramide, ajmaline ; classe Ic : encaïnide, flecaïnide, propafénone, moricizine ; classe III : amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide, dronédarone, vernakalant) augmente le risque de torsades de pointe potentiellement fatales. L'utilisation concomitante de mexilétine et de médicaments antiarythmiques provoquant des torsades de pointe est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Autres antiarythmiques (classes Ib, II, IV) :

L'administration concomitante de mexilétine et d'autres antiarythmiques (classe Ib : lidocaïne, phénytoïne, tocaïnide ; classe II : propranolol, esmolol, timolol, métoprolol, aténolol, carvédilol, bisoprolol, nébivolol ; classe IV : vérapamil, diltiazem) n'est pas recommandée, sauf exceptionnellement, en raison du risque majoré de réactions indésirables cardiaques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur la mexilétine

La mexilétine est un substrat pour les voies métaboliques impliquant les enzymes hépatiques ; il est attendu que l'inhibition ou la stimulation de ces enzymes altère les concentrations plasmatiques de mexilétine.

Inhibiteurs du CYP1A2 et CYP2D6

L'administration concomitante de mexilétine et d'un inhibiteur des enzymes hépatiques (inhibiteur du CYP1A2 : ciprofloxacine, fluvoxamine, propafénone ; inhibiteur du CYP2D6 : propafénone, quinidine) augmente de façon significative l'exposition, et donc le risque associé de réactions indésirables à la mexilétine.

Dans une étude d'interaction à une seule dose, la clairance de la mexilétine a diminué de 38 % après une administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur du CYP1A2.

Par conséquent, un bilan clinique et un ECG, ainsi que l'adaptation de la dose de mexilétine peuvent être indiqués pendant toute la durée d'un traitement par inhibiteur du CYP1A2 ou du CYP2D6 et après un tel traitement.

Inducteurs du CYP1A2 et du CYP2D6

L'administration concomitante de mexilétine et d'un inducteur des enzymes hépatiques (inducteur du CYP1A2 : oméprazole ; inducteur du CYP2D6 : phénytoïne, rifampicine) peut augmenter la clairance et la vitesse d'élimination de la mexilétine en raison d'un métabolisme hépatique accéléré, ce qui résulte en une diminution des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la mexilétine.

Dans une étude clinique, l'administration concomitante de mexilétine et de phénytoïne a entraîné une diminution significative de l'exposition à la mexilétine (p < 0,003) en raison d'une clairance accélérée, comme en témoigne la diminution significative de la demi-vie d'élimination (17,2 à 8,4 heures, p < 0,02).

Par conséquent, en fonction de la réponse clinique, la dose de mexilétine doit être adaptée pendant et après le traitement par un inducteur enzymatique.

Après l'administration orale d'une dose unique (de 167 mg) et de plusieurs doses (83 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de mexilétine, la clairance totale de la mexilétine était significativement supérieure chez les fumeurs (1,3 à 1,7 fois supérieure) en raison d'une induction du CYP1A2 entraînant par conséquent une diminution de la demi-vie d'élimination et donc de l'exposition au médicament. La dose de mexilétine pourra être augmentée si un patient commence à fumer pendant le traitement par mexilétine et être diminuée si un patient fumeur arrête sa consommation de tabac.

Effets de la mexilétine sur d'autres médicaments

Le potentiel de la mexilétine en tant que responsable d'interactions médicamenteuses n'est pas connu. Les patients traités de manière concomitante par d'autres médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance particulière, en mettant particulièrement l'accent sur les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite.

Substrats du CYP1A2

La mexilétine est un inhibiteur puissant du CYP1A2 ; par conséquent, l'administration concomitante de mexilétine et de produits métabolisés par le CYP1A2 (tels que la théophylline, la caféine, la lidocaïne ou la tizanidine) peut être associée à des élévations des concentrations plasmatiques du médicament concomitant, ce qui pourrait augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et/ou ses effets indésirables, en particulier si la mexilétine est administrée de façon concomitante avec les substrats du CYP1A2 ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple, la théophylline et la tizanidine.

Les concentrations sanguines du substrat du CYP1A2 doivent être surveillées, en particulier lorsque la dose de mexilétine est modifiée. Un ajustement approprié de la posologie du substrat du CYP1A2 doit être envisagé.

Caféine

Dans une étude clinique menée chez 12 sujets (5 sujets sains et 7 patients avec arythmies cardiaques), la clairance de la caféine a été diminuée de 50 % après l'administration de mexilétine. L'augmentation des concentrations de caféine survenant en cas d'administration concomitante de mexilétine peut être préoccupante chez les patients présentant des arythmies cardiaques. Il est, par conséquent, recommandé de diminuer l'apport en caféine pendant le traitement par mexilétine.

Substrats de l'OCT2

Le transporteur-2 de cations organiques (OCT2) constitue une voie importante de capture des composés cationiques dans les reins. La mexilétine peut interagir avec les médicaments transportés par l'OCT2 (tels que la metformine et le dofétilide).

Si la mexilétine et d'autres substrats de l'OCT2 doivent être utilisés de manière concomitante, les concentrations sanguines du substrat de l'OCT2 doivent être surveillées, en particulier lorsque la dose de mexilétine est modifiée. Un ajustement approprié de la posologie du substrat de l'OCT2 doit être envisagé.

Substrats d'autres enzymes et transporteurs

Les interactions potentielles entre la mexilétine et les substrats d'autres enzymes et transporteurs courants n'ont pas encore été évaluées ; il est actuellement contre-indiqué d'utiliser de façon concomitante la mexilétine et un substrat ayant une marge thérapeutique étroite, tel que la digoxine, le lithium, la phénytoïne, la théophylline ou la warfarine (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la mexilétine chez la femme enceinte. Des données cliniques limitées sur l'utilisation de la mexilétine chez les femmes enceintes montrent que la mexilétine traverse la barrière placentaire et atteint le fœtus. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de mexilétine pendant la grossesse.

Allaitement

La mexilétine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de la mexilétine chez les nouveau-nés/nourrissons. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de ne pas initier un traitement par mexilétine doit se prendre en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets de la mexilétine sur la reproduction chez l'homme n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec la mexilétine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

La mexilétine a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Fatigue, confusion et vision floue peuvent survenir suite à l'administration de mexilétine (voir rubrique Effets indésirables).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par mexilétine sont les douleurs abdominales (12 %), l'insomnie (12 %) et les vertiges (8 %).

Les effets indésirables les plus graves signalés chez les patients traités par mexilétine sont le DRESS et les arythmies (bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, fibrillation ventriculaire).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables par classe de système d'organe MedDRA et par fréquence. Les effets les plus fréquents sont mentionnés en premier, conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables très fréquents et fréquents sont issus des données de l'étude MYOMEX ; les effets indésirables moins fréquents sont issus des données post-AMM. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2 : Liste tabulée des effets indésirables

Classe de système d'organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquence indéterminée	Leucopénie, Thrombopénie
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie
	Fréquent	Somnolence
	Fréquence indéterminée	Hallucinations, État de confusion
Affections du système nerveux	Fréquent	Maux de tête, Paresthésie, Vision floue, Vertige
	Peu fréquent	Convulsion, Troubles de l'élocution
	Fréquence indéterminée	Diplopie, Dysgueusie
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie
	Peu fréquent	Bradycardie
	Fréquence indéterminée	Bloc auriculo-ventriculaire
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées congestives, Hypotension
	Fréquence indéterminée	Collapsus circulatoire, Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Fibrose pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleurs abdominales
	Fréquent	Nausées
	Fréquence indéterminée	Diarrhée, Vomissements, Ulcères et perforations de l'œsophage
Affections hépatobiliaires	Rare	Anomalies de la fonction hépatique
	Très rare	Lésion hépatique induite par un médicament, Affection hépatique, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Acné
	Très rare	Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
	Fréquence indéterminée	Dermatite exfoliative, Syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Fréquent	Douleurs aux extrémités
	Fréquence indéterminée	Syndrome de type lupus
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fatigue, Asthénie, Gêne thoracique, Malaise

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité d'emploi chez les enfants et les adolescents a été étudiée dans l'étude MEX-NM-301 dans laquelle 12 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg ont reçu de la mexilétine (voir rubrique Pharmacodynamie). Deux (2) de ces patients ont rapporté des effets indésirables Les effets indésirables observés chez l'adulte sont considérés comme applicables chez l'enfant et l'adolescent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Symptômes

Des cas de décès ont été rapportés suite à des surdosages aigus après l'ingestion de 4,4 g de chlorhydrate de mexilétine, mais des cas de survie ont également été rapportés suite à un surdosage aigu d'environ 4 g de chlorhydrate de mexilétine par voie orale.

Le surdosage en mexilétine a notamment conduit à des symptômes de troubles neurologiques (paresthésie, confusion, hallucinations, crises convulsives) et de troubles cardiaques (bradycardie sinusale, hypotension, collapsus et, dans les cas extrêmes, arrêt cardiaque).

Prise en charge du surdosage

Le traitement est essentiellement symptomatique. La gravité des symptômes peut nécessiter une surveillance à l'hôpital. En cas de bradycardie avec hypotension, l'atropine en intraveineuse doit être utilisée. En cas de crise convulsive, des benzodiazépines doivent être utilisées.

Classe pharmacothérapeutique : traitement cardiaque, antiarythmiques, classe Ib, code ATC : C01BB02.

Mécanisme d'action

La mexilétine bloque les canaux sodiques avec une puissance accrue dans les situations d'explosion des potentiels d'action (bloc dépendant de l'utilisation) et/ou d'une dépolarisation prolongée (bloc voltage-dépendant), comme c'est le cas dans les tissus lésés, plutôt que sur l'excitabilité physiologique (bloc au repos ou bloc tonique). Par conséquent, la mexilétine est principalement active sur les fibres musculaires sujettes aux décharges répétées (telles que les muscles squelettiques). Elle soulage les symptômes myotoniques en diminuant la raideur musculaire via la réduction du retard de relaxation musculaire.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes âgés de 18 ans et plus

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la mexilétine dans la myotonie non-dystrophique ont été évaluées dans MYOMEX, une étude croisée (2 périodes de traitement de 18 jours), multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo avec une période sans traitement de 4 jours, chez 13 patients atteints de myotonie congénitale (MC) et chez 12 patients atteints de paramyotonie congénitale (PC). L'âge de la population globale de l'étude allait de 20 à 66 ans et environ 2/3 des patients étaient des hommes.

Les patients présentant des symptômes myotoniques qui ont impliqué au moins 2 territoires et qui ont eu un impact sur au moins 3 activités quotidiennes ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un plan croisé, avec passage à une séquence comprenant les 2 traitements suivants : a) mexilétine, débutée à 167 mg/jour et titrée par paliers de 167 mg tous les 3 jours jusqu'à atteindre une dose maximale de 500 mg/jour en 1 semaine ou b) placebo.¹

Le critère principal d'efficacité pour la MC comme pour la PC était le score de sévérité de la raideur, auto-évaluée par les patients sur une échelle visuelle analogique (EVA). L'EVA est construite comme une mesure absolue, représentée par une ligne horizontale droite de 100 mm avec les critères d'évaluations « aucune raideur » (0) et « pire raideur possible » (100). Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évolution de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par une échelle de qualité de vie neuromusculaire individualisée (INQoL) et le temps nécessaire pour se lever d'une chaise, faire le tour de la chaise en marchant et se rassoir sur la chaise (test de la chaise).

Les résultats pour le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires sont résumés dans le Tableau 3 ci-dessous.

¹ Le rapport d'étude clinique fait référence à une dose de 200 mg, ce qui correspond à la quantité de chlorhydrate de mexilétine (correspondant à 166,62 mg de mexilétine base).

Tableau 3 : Résumé des résultats pour les critères d'évaluation principaux et secondaires clés

	Mexilétine	Placebo
Analyse principale Score de raideur (EVA) (mm)
Nombre de sujets	25	25
Valeur EVA médiane à la référence	71,0	81,0
Valeur EVA médiane au jour 18	16,0	78,0
Évolution absolue de la valeur EVA médiane par rapport à la référence	-42,0	2,0
Pourcentage de patients avec une évolution de la valeur EVA médiane ≥ 50 mm au jour 18 par rapport à la référence	12/21 (57,1 %)	3/22 (13,6 %)
Effet du traitement (modèle linéaire à effets mixtes)	p < 0,001
Analyse secondaire Test(s) de la chaise
Nombre de sujets	25	25
Valeur médiane (E-T) à la référence	7,3 (3,5)
Valeur médiane (E-T) au jour 18	5,2 (1,6)	7,5 (4,1)
Évolution absolue de la médiane (E-T) par rapport à la référence	-2,1 (2,9)	0,2 (1,6)
Effet du traitement (test de Wilcoxon signé par rangs)	p = 0,0007
Analyse secondaire Qualité de vie neuromusculaire individualisée - Qualité de vie globale
Nombre de sujets	25	25
Valeur médiane à la référence	51,1
Valeur médiane au jour 18	23,3	48,3
Évolution absolue de la médiane par rapport à la référence	-25,0	1,1
Effet du traitement (modèle linéaire à effets mixtes)	p < 0,001
Analyse secondaire Indice d'efficacité par l'impression globale clinique (IGC)
Nombre de sujets	25	25
IGC jugée efficace par les investigateurs	22 (91,7 %)	5 (20,0 %)
IGC jugée efficace par les patients	23 (92,0 %)	6 (24,0 %)
Effet du traitement (test de Mc Nemar)	p < 0,001
Analyse secondaire Préférence entre les 2 périodes de traitement
Nombre de sujets	25	25
Période préférée	20 (80,0 %)	5 (20,0 %)
Effet du traitement (test binomial)	p = 0,0041
Analyse secondaire Échelle clinique de la myotonie - Score global de sévérité
Nombre de sujets	25	25
Valeur médiane (E-T) à la référence	53,8 (10,0)
Valeur médiane (E-T) au jour 18	24,0 (17,1)	47,6 (23,3)
Évolution absolue de la médiane (E-T) par rapport à la référence	-29,8 (16,0)	-6,2 (19,0)
Effet du traitement (modèle linéaire à effets mixtes)	p < 0,001
Analyse secondaire Échelle clinique de la myotonie - Score global d'invalidité
Nombre de sujets	25	25
Valeur médiane (E-T) à la référence	7,8 (2,8)
Valeur médiane (E-T) au jour 18	2,7 (2,6)	7,0 (3,8)
Évolution absolue de la médiane (E-T) par rapport à la référence	-5,1 (3,1)	-0,8 (3,4)
Effet du traitement (modèle linéaire à effets mixtes)	p < 0,001

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à 17 ans

Une étude interventionnelle en ouvert, multicentrique, à bras unique a été menée auprès d'une population pédiatrique âgée de 6 à < 18 ans, afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la PK à l'état d'équilibre et l'efficacité de la mexilétine dans le traitement de la myotonie.

Au Jour 56 (fin de l'étude, FDE), des variations numériques par rapport à la référence ont été observées dans les critères d'évaluation de l'efficacité examinés (aucun test statistique formel effectué) :

• Évaluations EVA : des réductions numériques par rapport à la référence ont été enregistrées dans les scores de raideur, de douleur et de faiblesse/fatigue rapportés par les patients.
  • Raideur : variation moyenne de -53,7 (ET : 19,62) dans la Cohorte 1 ; -21,7 (ET : 27,5) dans la Cohorte 2 ; -44,1 (ET : 25,77) globalement.
  • Douleur : variation moyenne -13,6 (ET : 18,32) dans la Cohorte 1 ; 4,3 (ET : 19,86) dans la Cohorte 2 ; -8,2 (ET : 19,65) globalement
  • Faiblesse/fatigue : variation moyenne -21,0 (ET : 22,91) dans la Cohorte 1 ; -17,0 (ET : 41,87) dans la Cohorte 2 ; -19,8 (ET 27,26) globalement.
  • Évaluations de l'échelle d'évaluation fonctionnelle (Functional Assessment Scale, FAS) : Dans la Cohorte 2, deux patients (âgés de 6 à 8 ans) ayant rempli l'échelle d'évaluation fonctionnelle ont montré une variation du score de raideur musculaire à la FDE par rapport à la référence : -3 (ET 1,41), variation du score de douleur à la FDE par rapport à la référence : -1 (ET 1,41) et variation du score de faiblesse/fatigue à la FDE par rapport à la référence : 2 (ET 0).
• Des améliorations numériques par rapport à la référence ont été observées dans les scores du module neuromusculaire renseigné par les patients et leurs parents, ainsi que dans les scores de l'échelle comportementale de la myotonie (Myotonia Behaviour Scale, MBS) et de l'inventaire pédiatrique de la qualité de vie (Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL).
  • Module neuromusculaire (PedsQL), variations moyennes entre la référence et la FDE :
    • Rapportées par le patient : 11,7 (ET : 10,69) dans la Cohorte 1 ; 5,0 (ET : 3,75) dans la Cohorte 2 ; 9,3 (ET : 9,18) globalement.
    • Rapportés par le parent : 4,4 (ET : 5,06) dans la Cohorte 1 ; -1,0 (ET : 20,09) dans la Cohorte 2 ; 2,2 (ET : 12,98) globalement.
  • Le score de MBS a été évalué à la référence et à la FDE, et les variations numériques par rapport à la référence étaient les suivantes :
    • La variation moyenne (ET) du score de MBS à la FDE était de -1,7 (1,11) dans la Cohorte 1, de -0,2 (0,84) dans la Cohorte 2 et de -1,1 (1,24) globalement.
    • À la FDE, 8 patients sur 12 (66,7 %) présentaient une réduction du score de MBS par rapport à la référence, 3 patients sur 12 (25,0 %) ne présentaient aucune variation et 1 patient sur 12 (8,3 %) présentait une augmentation du score.
• À la FDE, 11 des 12 patients (92 %) ont été évalués comme « très efficace » ou « bon » par les évaluations de l'investigateur/du parent/du patient.
• Myotonie de préhension : le temps de relaxation a montré une diminution numérique au cours de la période de traitement par rapport à la référence.
  • 0,06 s (ET : 0,10) dans la Cohorte 1
  • 0,11 s (ET : 0,21) dans la Cohorte 2
  • 0,09 s (ET : 0,16) globalement.

Enfants de moins de 6 ans

En raison de la rareté et de l'hétérogénéité de la myotonie dans ce groupe d'âge, aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 6 ans, et la sécurité d'emploi et l'efficacité dans ce groupe d'âge n'ont pas été établies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Absorption

Après administration par voie orale, la mexilétine est rapidement et presque complètement absorbée, avec une biodisponibilité absolue d'environ 90 % chez les sujets sains. La concentration plasmatique maximale après administration orale est atteinte en 2 à 3 heures. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de mexilétine après administration réitérée.

La prise alimentaire n'a pas d'effet sur la vitesse ou le volume d'absorption de la mexilétine. Par conséquent, la mexilétine peut être prise au cours des repas ou en dehors de repas.

À la dose maximale chez l'adulte (200 mg 3x/j ; 600 mg/jour), la concentration plasmatique moyenne mesurée 2 heures après la prise (C2 h) à l'état d'équilibre était de 1,10 mcg/ml (ET : 0,42, n = 24). Chez les patients pédiatriques à la dose maximale étudiée (167 mg 3x/j ; 501 mg/jour), la moyenne géométrique de la Cmax était de 1,39 mcg/ml, et la moyenne géométrique de l'ASCτss était de 8 552 mcg·h/l, ces deux valeurs étant mesurées à l'état d'équilibre (jour 42).

Les expositions chez l'adulte et chez l'enfant étaient comparables.

Distribution

La mexilétine se distribue rapidement et largement dans l'organisme ; son volume de distribution varie de 5 à 9 L/kg chez les personnes en bonne santé.

La fixation de la mexilétine aux protéines plasmatiques est faible (55 %).

La mexilétine traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel.

Biotransformation

La mexilétine est principalement (90 %) métabolisée dans le foie, la voie principale étant le métabolisme du CYP2D6, bien qu'elle soit également un substrat pour le CYP1A2. L'élimination métabolique se fait par différentes voies, notamment l'hydroxylation aromatique et aliphatique, la désalkylation, la désamination et la N-oxydation. Plusieurs des métabolites qui en résultent sont ensuite soumis à une glucuro-conjugaison (métabolisme de phase II) ; la p-hydroxymexilétine, l'hydroxyméthylmexilétine et la N-hydroxymexilétine sont parmi les métabolites majeurs.

L'influence du phénotype CYP2D6 sur le métabolisme de la mexilétine a été largement étudiée. La pharmacocinétique de la mexilétine se caractérise par une clairance totale et rénale significativement plus faible, en raison d'une demi-vie d'élimination plus longue, d'une exposition plus élevée et d'un volume de distribution moindre chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

Environ 10 % sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale.

Élimination

La mexilétine s'élimine lentement chez l'homme (avec une demi-vie d'élimination moyenne de 10 heures, allant de 5 à 15 heures).

L'élimination de la mexilétine se fait essentiellement par voie rénale (90 % de la dose dont 10 % sous forme inchangée).

L'excrétion de la mexilétine peut augmenter lorsque le pH urinaire est acide, par rapport à un pH normal ou alcalin. Dans une étude clinique, 51 % de la dose de mexilétine a été excrétée par voie rénale à un pH urinaire de 5, contre 10 % à un pH normal. Les variations du pH urinaire ne devraient pas affecter l'efficacité ou la sécurité.

Linéarité/non-linéarité

Une relation linéaire entre la dose de mexilétine et la concentration plasmatique a été observée aux doses de 83 à 500 mg.

Populations particulières

Polymorphisme du CYP2D6

Le polymorphisme du CYP2D6 altère la pharmacocinétique de la mexilétine. Les personnes qui sont des métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 présentent des concentrations de mexilétine supérieures à celles de métaboliseurs intermédiaires (MI) du CYP2D6, des métaboliseurs rapides (c'est-à-dire, normaux) ou aux métaboliseurs ultra-rapides (MUR). Le pourcentage des populations de différentes origines ethniques dans ces différentes catégories est présenté dans le Tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 Proportions des différentes populations ethniques parmi les classes de CYP2D6

Origine ethnique	Métaboliseurs lents (ML)	Métaboliseurs intermédiaires (MI)	Métaboliseurs ultra-rapides (MUR)
Caucasienne	Jusqu'à 10 %	1-2 %	Jusqu'à 10 %
Africaine	Jusqu'à 10 %	-	Jusqu'à 5 %
Asiatique	Jusqu'à 5 %	plus de 50 %	Jusqu'à 2 %

Poids

Dans des analyses de pharmacocinétique de population, le poids s'est avéré avoir une influence sur la pharmacocinétique de la mexilétine.

Âge

Il n'y a pas d'effet clinique significatif de l'âge sur l'exposition à la mexilétine chez l'adulte.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les principaux effets observés chez le rat et/ou le chien étaient : vomissements, diarrhée, tremblements, ataxie, convulsions et tachycardie. Toutefois, ces études n'ont pas été menées selon les normes actuelles et leur pertinence clinique est, par conséquent, incertaine.

Les études de toxicologie comprennent 1 étude de toxicité à doses répétées chez le chien, 2 études de carcinogénicité chez la souris et le rat et 8 études de toxicité sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin.

Une étude de toxicité juvénile chez le rat, conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), n'a pas mis en évidence d'effets indésirables ; toutefois, les expositions maximales étaient inférieures ou proches des expositions humaines.

3 ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/18/1325/003 ; CIP 3400930172148 (Plq/100).

Prix :

2481,18 euros (Plq/100).

Remb Séc soc à 65 %. Collect.

 

Non remboursable et non agréé Collect dans l'indication : "traitement symptomatique de la myotonie chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et pesant au moins 20 kg et chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de troubles myotoniques non-dystrophiques".

 

Titulaire de l'AMM : Lupin Europe GmbH, Hanauer Landstrasse 139-143, 60314 Frankfurt am Main, Allemagne.