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EURARTESIM 320 mg/40 mg Cpr pell Plq/12
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EURARTESIM 320 mg/40 mg Cpr pell Plq/12

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Informations sur le produit

Retrouvez les indications, la posologie et les précautions d’emploi dans les rubriques ci-dessous.

VIDAL
Médicaments
Mise à jour du 03/12/2025

EURARTESIM®
pipéraquine, arténimol


FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 320 mg/40 mg (oblong, biconvexe, blanc, dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm, portant une barre de cassure avec deux lettres « σ » sur une face) :  Boîte de 12, sous plaquettes.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.


COMPOSITION

  par comprimé
Pipéraquine tétraphosphate tétrahydraté (PQP) exprimé en pipéraquine tétraphosphate 
320 mg
Arténimol 
40 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, dextrine, hypromellose (E464), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium (E572). Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

INDICATIONS

Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme, notamment les informations sur la prévalence de la résistance à l'arténimol/pipéraquine dans la région dans laquelle l'infection a été acquise (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.

La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci-après :


Poids corporel (kg) Dose quotidienne (mg) Dosage du cp et nbre de cp/prise
Pipéraquine (PQP) Arténimol
5 à < 7 80 10 ½ cp à 160 mg/20 mg
7 à < 13 160 20 1 cp à 160 mg/20 mg
13 à < 24 320 40 1 cp à 320 mg/40 mg
24 à < 36 640 80 2 cp à 320 mg/40 mg
36 à < 75 960 120 3 cp à 320 mg/40 mg
> 75* 1280 160 4 cp à 320 mg/40 mg

* Cf Pharmacodynamie.

En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d'Eurartesim, la dose entière sera réadministrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadministrée. Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient d'avoir recours à un autre traitement antipaludique.

En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu'à ce que la cure complète de traitement soit terminée.

Il n'existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.

Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).

Du fait de la longue demi-vie d'élimination de la pipéraquine, la seconde cure d'Eurartesim ne doit pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Populations particulières :
Sujets âgés :
Les études cliniques d'Eurartesim comprimés n'ayant pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d'une diminution de la fonction hépatique et rénale liée à l'âge ainsi que de potentielles atteintes cardiaques sous-jacentes (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi), la prudence s'impose en cas d'administration du médicament chez des patients âgés.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale :
Eurartesim n'a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité d'Eurartesim chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois et chez les enfants pesant moins de 5 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour ces sous-groupes pédiatriques.

Mode d'administration :

Eurartesim doit être pris par voie orale avec de l'eau, sans aliments.

Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.

Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d'une dose.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l'eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation.


CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
  • Paludisme sévère selon la définition de l'OMS.
  • Syndrome du QT long congénital connu, ou toute pathologie connue pour prolonger l'intervalle QTc.
  • Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou bradycardie cliniquement significative.
  • Affections cardiaques prédisposant aux arythmies telles qu'hypertension sévère, hypertrophie ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
  • Déséquilibres électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
  • Traitement par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc. Ces médicaments incluent (mais de façon non exhaustive) :
    • Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).
    • Neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.
    • Certains médicaments anti-infectieux incluant les médicaments des classes suivantes :
      • macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine),
      • fluoroquinolones (par exemple moxifloxacine, sparfloxacine),
      • médicaments antifongiques imidazolés et triazolés,
      • et pentamidine et saquinavir.
    • Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine).
    • Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl, méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d'arsenic.
  • Traitement récent par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc susceptibles d'être toujours présents dans la circulation au moment de l'instauration du traitement par Eurartesim (par exemple méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine, quinine et autres médicaments antipaludiques), compte tenu de leur demi-vie d'élimination.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum sévère (cf Contre-indications) et compte tenu de l'insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.

La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre antipaludique doit être instauré en raison de l'échec du traitement par Eurartesim ou en cas de survenue d'un nouvel accès de paludisme (cf ci-dessous et Contre-indications, Interactions).

La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'association d'Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.

La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l'effet d'allongement de l'intervalle QTc (cf Interactions).

L'exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d'association avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration d'Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de l'ECG doit être envisagée.

Du fait de l'absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine, l'administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l'instauration du traitement par Eurartesim (c'est-à-dire après la première dose) (cf Interactions, Pharmacocinétique).

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

En l'absence de données d'une étude de cancérogenèse et d'expérience clinique de cures répétées chez l'homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (cf Posologie et Mode d'administration, Sécurité préclinique).

Effets sur la repolarisation cardiaque :
Dans les études cliniques d'Eurartesim, un nombre limité d'ECG a été pratiqué pendant le traitement. Ils ont montré que l'allongement de l'intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude avec Eurartesim qu'avec les comparateurs utilisés (cf Pharmacodynamie pour des informations sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les antipaludiques utilisés comme comparateurs (cf Effets indésirables). Dans l'une des deux études de phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d'Eurartesim alors qu'aucun allongement n'était rapporté dans le groupe de patients recevant le traitement comparateur.
L'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des volontaires sains prenant chaque dose d'Eurartesim avec un repas riche (~ 1000 kcal) ou pauvre (~ 400 kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales moyennes de l'intervalle QTcF le 3e jour d'administration d'Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et 21,0 ms en fonction des conditions d'administration. L'allongement du QTcF observé après administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l'administration de la dernière dose le jour 3. L'allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d'augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après l'administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l'administration avec un repas riche en graisses. Aucun patient n'a présenté de valeur de l'intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les conditions d'administration.
Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d'effectuer une surveillance de l'ECG chez les patients susceptibles d'avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l'intervalle QTC (voir ci-dessous).
Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose, car le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (cf Pharmacocinétique). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l'ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48  heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d'Eurartesim et un autre traitement antipaludique doit être instauré.
L'intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes. Par conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'Eurartesim et une prudence particulière s'impose.
Anémie hémolytique tardive :
Des cas d'anémie hémolytique tardive, parfois d'une sévérité telle qu'une transfusion était nécessaire, ont été observés jusqu'à un mois après l'utilisation d'artésunate IV et d'associations à base d'artémisinine orale (ACT - artemisin-based combination treatment), y compris des cas impliquant Eurartesim. Les facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par l'artésunate IV.
Il doit être recommandé aux patients et soignants d'être vigilants aux signes et symptômes d'hémolyse post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations vertigineuses et confusion.
En outre, comme des signes d'anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés dans un sous-groupe de patients présentant une anémie hémolytique tardive après l'administration d'Eurartesim, un test direct à l'antiglobuline doit être envisagé afin de déterminer si un traitement, par exemple une corticothérapie, est nécessaire.
Population pédiatrique :
Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QT (cf Contre-indications).
Insuffisance rénale et hépatique :
Eurartesim n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d'administration). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est recommandée.
Chimiorésistance dans la région :
Les profils de chimiorésistance de Plasmodium falciparum peuvent varier en fonction de la région. Une augmentation de la résistance de Plasmodium falciparum à l'artémisinine et dérivés et/ou à la pipéraquine a été rapportée, principalement en Asie du Sud-Est. En cas d'infections palustres récurrentes confirmées ou suspectées après un traitement par arténimol/pipéraquine, les patients doivent être traités par un antipaludique différent.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Eurartesim est contre-indiqué chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc en raison du risque d'interaction pharmacodynamique à l'origine d'un effet additif sur l'intervalle QTc (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Un nombre limité d'études d'interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim chez des volontaires sains adultes. Par conséquent, l'évaluation des interactions potentielles avec d'autres médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.
Effet d'Eurartesim sur les médicaments coadministrés :
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L'administration concomitante d'Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n'était plus manifeste une semaine après la dernière administration d'Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s'impose en cas d'association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.
Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 et c'est également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres substrats de cette enzyme, tels que l'oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur concentration plasmatique et donc de leur toxicité.
La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction pourrait être une diminution de l'efficacité des médicaments administrés simultanément.
L'administration d'arténimol peut entraîner une légère diminution de l'activité du CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas d'administration simultanée d'Eurartesim avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline. Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise d'arténimol.
Effet des médicaments coadministrés sur Eurartesim :
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante d'une dose orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d'une dose orale unique d'Eurartesim a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l'exposition à la pipéraquine chez des volontaires sains adultes. Cette augmentation de l'exposition de l'antipaludique en association peut entraîner une potentialisation de l'effet sur l'intervalle QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une prudence particulière s'impose donc en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase du VIH [atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] ou vérapamil) et une surveillance de l'ECG doit être envisagée en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum perforatum) sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d'arténimol peut également être diminuée.
Après administration concomitante avec l'éfavirenz, la concentration plasmatique de pipéraquine était diminuée de 43 %. La diminution des concentrations plasmatiques de pipéraquine et/ou d'arténimol peut entraîner un échec thérapeutique. Par conséquent, l'association d'Eurartesim avec ces médicaments n'est pas recommandée.
Population pédiatrique :
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions chez les enfants et adolescents n'est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les mises en garde figurant à la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Contraceptifs oraux :
Eurartesim coadministré chez des femmes volontaires saines n'a exercé qu'un effet minimal sur un contraceptif œstroprogestatif oral en augmentant la vitesse d'absorption de l'éthinylestradiol (exprimée par la moyenne géométrique des Cmax) d'environ 28 %, mais sans modifier significativement l'exposition à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l'activité contraceptive, comme l'ont montré les concentrations plasmatiques comparables d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l'administration du contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d'Eurartesim.
Interactions avec les aliments :
L'absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d'aliments gras (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique) et cela peut majorer son effet sur l'intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris qu'avec de l'eau, comme il est expliqué à la rubrique Posologie/Mode d'administration. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il existe des données limitées (n = 3) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le premier trimestre de grossesse. Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (cf Sécurité préclinique). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.

Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Un nombre important de données (plus de 3000 grossesses) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n'a mis en évidence aucun effet pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l'exposition in utero ou après allaitement (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d'autres traitements combinés à base d'artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que l'association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse.


Allaitement :

Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'arténimol n'a pas d'effet sur la fertilité mâle et femelle.



CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu'Eurartesim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :
La sécurité d'Eurartesim a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez 1239 patients pédiatriques d'un âge allant jusqu'à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de 18 ans traités par Eurartesim.
Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué ont été exposés à Eurartesim, des effets indésirables jugés comme étant liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effets indésirables (EI) n'a été rapporté avec une incidence ≥ 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une incidence ≥ 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l'intervalle QTc (3,4 %), infection à Plasmodium falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminution de l'hémoglobine (1,7 %), tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l'hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %), diminution du taux d'érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets indésirables graves dans l'étude.
Dans une seconde étude randomisée, 1038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à Eurartesim. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un événement indésirable lié à Eurartesim. Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence ≥ 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à Plasmodium falciparum (14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %) ont présenté des EI graves pendant l'étude.
Liste tabulée des effets indésirables :
Dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau correspondant pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population pédiatrique).
Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients adultes participant aux études cliniques d'Eurartesim et signalés depuis la commercialisation :
Classe de systèmes d'organes
Fréquence/Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent Infection à Plasmodium falciparum
Peu fréquent Infection respiratoire, grippe
Fréquence indéterminée Anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique tardive
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent Anorexie
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalées
Peu fréquent Convulsions, sensations vertigineuses
Affections cardiaques
Fréquent Allongement de l'intervalle QTc, tachycardie
Peu fréquent Troubles de la conduction cardiaque, arythmies sinusales, bradycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent Toux
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent Vomissements, diarrhée, nausées, douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent Hépatite, lésion hépatocellulaire, hépatomégalie, anomalies du bilan hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent Prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques
Peu fréquent Arthralgies, myalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent Asthénie, pyrexie
Description d'effets indésirables sélectionnés :
Les effets indésirables observés avec Eurartesim ont été généralement de sévérité légère et la majorité a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à Plasmodium falciparum, anémie, asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L'effet sur l'allongement de l'intervalle QTc a été observé le 2e jour et n'apparaissait plus au 7e jour (le prochain temps d'évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).
Population pédiatrique :
Le tableau ci-dessous présente une vue d'ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d'études chez des enfants africains âgés de 6 mois à 5 ans.
Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques participant aux études cliniques d'Eurartesim et signalés depuis la commercialisation
Classe de systèmes d'organes
Fréquence/Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent Grippe, infection à Plasmodium falciparum
Fréquent Infection respiratoire, infection de l'oreille
Fréquence indéterminée Anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique tardive
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent Thrombopénie, leucopénie/neutropénie, leucocytoses, NCA, anémie
Peu fréquent Thrombocytémie, splénomégalie, adénopathie, hypochromasie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent Anorexie
Affections du système nerveux
Peu fréquent Convulsions, céphalées
Affections oculaires
Fréquent Conjonctivite
Affections cardiaques
Fréquent Allongement de l'intervalle QT/QTc, fréquence cardiaque irrégulière
Peu fréquent Troubles de la conduction cardiaque, souffle cardiaque
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent Toux
Peu fréquent Rhinorrhée, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent Vomissements, diarrhée, douleur abdominale
Peu fréquent Stomatite, nausées
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent Hépatite, hépatomégalie, anomalies du bilan hépatique, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent Dermatite, rash
Peu fréquent Acanthose, prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques
Peu fréquent Arthralgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Pyrexie
Fréquent Asthénie
Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.


SURDOSAGE

Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d'Eurartesim. Le profil de tolérance chez ces patients n'a pas été différent de celui qui est observé chez les patients recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d'une voie d'abord et une surveillance de l'ECG en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisinine et dérivés, combinaisons.

Code ATC : P01BF05.

Effets pharmacodynamiques :
L'arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l'activité antipaludique, en provoquant l'altération du système membranaire du parasite par l'intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut notamment :
  • Inhibition de la calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de Plasmodium falciparum.
  • Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.
  • Interférence avec les protéines de transport du parasite.
  • Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.
Le mécanisme d'action exact de la pipéraquine n'est pas élucidé, mais il est probablement identique à celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l'hème toxique (provenant de l'hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par une étape de polymérisation.
La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse peut être importante pour l'activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine pourrait agir par les mécanismes suivants :
  • Inhibition des transporteurs qui assure l'exocytose de la chloroquine à partir des vacuoles digestives du parasite.
  • Inhibition de la dégradation de l'hème dans les vacuoles digestives du parasite.
Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.
L'efficacité et la sécurité d'Eurartesim ont été évaluées dans deux grandes études cliniques randomisées en ouvert :
L'étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le critère d'évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63e jour.
L'étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artéméther + luméfantrine (A + L). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28e jour.
Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée ([ITTm], populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, à l'exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les suivants :
Étude Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L IC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur)
valeur P
DM040010 (n = 1087) 97 % 95,3 % - (-0,84, 4,19) %
P = 0,161
DM040011 (n = 1524) 92,7 % - 94,8 % (-4,59, 0,45) %
P = 0,128
Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu'Eurartesim n'était pas inférieur au médicament comparateur. Dans les deux études, le taux d'échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil d'efficacité de 5 % défini par l'OMS.
Les taux de guérison corrigés par PCR par tranches d'âge dans les populations ITTm sont présentés dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :
Étude Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L IC à 95 % bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur)
valeur P
DM040010 (n = 1087)
≤ 5 ans 100 % 100 % - -
> 5 à ≤ 12 ans 98,2 % 96,5 % - (-3,67, 7,09) %
P = 0,605
> 12 à ≤ 18 ans 97,3 % 100 % - (-6,40, 0,99) %
P = 1,000
> 18 à ≤ 64 ans 96,6 % 94,4 % - (-0,98, 5,30) %
P = 0,146
DM040011 (n = 1524)
≤ 1 an 91,5 % - 98,5 % (-12,66, -1,32) %*
P = 0,064
> 1 à ≤ 2 ans 92,6 % - 94,6 % (-6,76, 2,63) %
P = 0,413
> 2 à ≤ 5 ans 93,0 % - 94,0 % (-4,41, 2,47) %
P = 0,590
*  Cet IC est une estimation asymptotique parce que l'IC exact n'a pas pu être calculé.

Dans le registre européen de pharmacovigilance, 25 patients pesant 100 kg et plus (de 100 à 121 kg) ont été traités avec 4 comprimés à 320 mg/40 mg de PQP/arténimol pendant 3 jours. Vingt-deux de ces patients ne présentaient plus d'infection parasitaire lors du dernier examen microscopique du prélèvement sanguin ; il n'a pas été réalisé d'examen parasitologique du sang chez trois des patients. Une guérison clinique a été observée chez tous les patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les profils pharmacocinétiques de l'arténimol et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients pédiatriques).

Absorption :
L'arténimol est absorbé très rapidement, le Tmax étant d'environ 1 à 2 heures après administration unique et répétée. Chez des patients, la Cmax moyenne (% CV) et l'ASCINF de l'arténimol (observées après la première dose d'Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml x h (45 %).
La biodisponibilité de l'arténimol semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les volontaires sains, peut-être parce que le paludisme lui-même exerce un effet sur le devenir de l'arténimol. L'altération de la fonction hépatique associée au paludisme peut être une explication dans le sens où elle entraînerait une augmentation de la biodisponibilité de l'arténimol (diminution de l'effet de premier passage) sans modifier sa demi-vie d'élimination apparente, qui est limitée par la vitesse d'absorption. Chez des hommes volontaires sains à jeun, la Cmax moyenne et l'ASCINF de l'arténimol ont été respectivement de 180-552 ng/ml et 516-684 ng/ml × h.
L'exposition systémique à l'arténimol a été légèrement plus faible après la dernière dose d'Eurartesim (jusqu'à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de l'arténimol ont été similaires chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. L'exposition systémique à l'arténimol le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec une différence de l'ordre de 30 %.
Chez les volontaires sains, l'exposition à l'arténimol a été augmentée de 43 % lorsque le médicament a été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.
La pipéraquine, un composé hautement lipophile, est absorbée lentement. Chez l'homme, le Tmax de la pipéraquine est d'environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les patients, la Cmax moyenne (% CV) et l'ASC0-24 (observées après la première dose d'Eurartesim) ont été respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml x h (47 %). Du fait de son élimination lente, la pipéraquine s'accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur d'accumulation d'environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim a été plus élevée chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de l'ordre de 30 à 50 %.
Chez les volontaires sains, l'exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas d'administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique s'accompagne d'une augmentation de l'effet d'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, Eurartesim doit être pris avec de l'eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (cf Posologie et Mode d'administration).
Distribution :
La pipéraquine et l'arténimol sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour l'arténimol et supérieure à 99 % pour la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la pipéraquine et l'arténimol ont tendance à s'accumuler dans les érythrocytes.
Chez l'humain, le volume de distribution de l'arténimol est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %). Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l'humain indiquent que le volume de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).
Biotransformation :
L'arténimol est transformé principalement en α-arténimol-ß-glycuroconjugué (α-arténimol-G). Les études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'arténimol était métabolisé en α-arténimol-G par des UDP-glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du cytochrome P450 au métabolisme. Les études d'interactions in vitro ont montré que l'arténimol est un inhibiteur du CYP1A2 ; par conséquent, l'arténimol peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 (cf Interactions).
Les études de métabolisme in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes humains (environ 85 % de la pipéraquine était encore présente après 2 heures d'incubation à 37 °C). La pipéraquine est métabolisée essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par les CYP2C9 et CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon temps-dépendante) et, dans une moindre mesure, du CYP2C19, tandis qu'elle exerce un effet inducteur sur le CYP2E1.
Aucun effet n'a été observé sur le métabolisme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains lorsque la pipéraquine a été incubée avec l'arténimol. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont été un produit de clivage de l'acide carboxylique et un produit mono-N-oxydé.
Dans les études menées chez l'homme, la pipéraquine s'est révélée être un inhibiteur faible de l'enzyme CYP3A4, tandis que les inhibiteurs puissants de l'activité de cette enzyme ont entraîné une faible inhibition du métabolisme de la pipéraquine (cf Interactions).
Élimination :
La demi-vie d'élimination de l'arténimol est d'environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement supérieure chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). L'arténimol est éliminé par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires sains, son élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données concernant l'excrétion de l'arténimol chez l'humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la littérature que l'excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces humaines est négligeable pour les dérivés de l'artémisinine.
La demi-vie d'élimination de la pipéraquine est d'environ 22 jours chez les patients adultes et d'environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue demi-vie d'élimination, la pipéraquine s'accumule après des administrations répétées.
Les études chez l'animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire, l'excrétion urinaire étant négligeable.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.
Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base de prélèvements très limités, des différences mineures de la pharmacocinétique de l'arténimol ont été observées entre les populations pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).
La même comparaison a montré que la constante de vitesse d'absorption de la pipéraquine et la demi-vie terminale chez l'enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l'adulte. Cependant, la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Toxicité générale :
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération leucocytaire et des neutrophiles.
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez l'animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n'est pas établie.
L'arténimol et la pipéraquine n'ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo.
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse.
L'arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n'a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg, certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits survivants ont été normaux après l'exposition in utero ou après allaitement.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association d'arténimol et pipéraquine.
Toxicité sur le système nerveux central (SNC) :
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l'artémisinine chez l'homme et chez l'animal, qui varie significativement en fonction de la dose, de la voie d'administration et du précurseur de l'arténimol administré. Chez l'homme, la neurotoxicité potentielle de l'arténimol administré par voie orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l'arténimol et de l'exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n'a pas été mis en évidence de lésions induites par l'arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses létales.
Toxicité cardiovasculaire :
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l'ECG n'ont été observés qu'à des doses élevées de pipéraquine. L'effet cardiaque potentiel le plus important était observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la CI50 a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l'arténimol. L'association d'arténimol et de pipéraquine n'a pas entraîné d'inhibition d'hERG supérieure à celle induite par chaque composé seul.
Phototoxicité :
Il n'y a pas de risque de phototoxicité avec l'arténimol car il n'absorbe pas dans l'intervalle de 290 à 700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale chez des souris exposées aux rayons UV.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM EU/1/11/716/004 ; CIP 3400921751987 (RCP rév 22.11.2024).
   
Prix : 33,19 euros (12 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Alfasigma S.p.A, Via Ragazzi del'99 n. 5, 40133 Bologna, Italie.


ALFASIGMA FRANCE
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3, esplanade du Foncet, 92130 Issy-les-Moulineaux
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E-mail : info.fr@alfasigma.com

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Source : VIDAL · Mise à jour le 10/11/2026. Ces informations ne remplacent pas le conseil d’un professionnel de santé.