WEGOVY 25 mg Cpr Plq/30

Wegovy 1,5 mg, comprimés

Comprimé (blanc à jaune pâle, rond [6,5 mm de diamètre], comportant la mention « 1,5 » gravée en creux sur une face et « novo » sur l'autre face).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Wegovy 4 mg, comprimés

Comprimé (blanc à jaune pâle, rond [6,5 mm de diamètre], comportant la mention « 4 » gravée en creux sur une face et « novo » sur l'autre face).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Wegovy 9 mg, comprimés

Comprimé (blanc à jaune pâle, rond [6,5 mm de diamètre], comportant la mention « 9 » gravée en creux sur une face et « novo » sur l'autre face).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Wegovy 25 mg, comprimés

Comprimé (blanc à jaune pâle, ovale [6,8 mm x 12 mm], comportant la mention « 25 » gravée en creux sur une face et « novo » sur l'autre face).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Wegovy 1,5 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 1,5 mg de sémaglutide*.

Wegovy 4 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 4 mg de sémaglutide*.

Wegovy 9 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 9 mg de sémaglutide*.

Wegovy 25 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 25 mg de sémaglutide*.

* peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) produit par la technique de l'ADN recombinant sur des cellules de Saccharomyces cerevisiae.

Excipient à effet notoire :

Wegovy 25 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 23 mg de sodium.

Excipients :

Wegovy est indiqué en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids, notamment pour la perte de poids et le maintien du poids, chez des adultes avec un indice de masse corporelle (IMC) initial de :

• ≥ 30 kg/m² (obésité), ou
• ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m² (surpoids) en présence d'au moins un facteur de comorbidité lié au poids tel qu'une dysglycémie (prédiabète ou diabète de type 2), une hypertension artérielle, une dyslipidémie, un syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou une maladie cardiovasculaire.

Pour les résultats des essais concernant les populations étudiées, voir rubrique Pharmacodynamie.

Posologie

La dose initiale de sémaglutide en administration orale est de 1,5 mg par jour. Après quatre semaines à cette dose initiale, les paliers d'augmentation de la dose de sémaglutide en administration orale seront de 4 mg, 9 mg et 25 mg, une fois par jour, avec une durée minimale de 4 semaines à chaque palier de dose. La dose doit être portée jusqu'à 25 mg (dose d'entretien). Si nécessaire, la dose peut être maintenue au palier de dose précédent.

La dose quotidienne unique maximale recommandée de sémaglutide en administration orale est de 25 mg. En administration orale, le sémaglutide doit toujours être pris sous la forme d'un seul comprimé par jour. Ne pas prendre plus d'un comprimé par jour pour obtenir l'effet d'une dose plus importante.

Transition entre l'administration voie sous-cutanée et voie orale de sémaglutide

L'effet du passage du sémaglutide sous cutané à oral n'est pas facilement prévisible car le sémaglutide oral présente une variabilité pharmacocinétique en termes d'absorption plus importante que celle du sémaglutide sous cutané.

Les patients traités par 2,4 mg de sémaglutide sous cutané une fois par semaine peuvent effectuer la transition vers le sémaglutide oral 25 mg une fois par jour.

Les patients peuvent débuter le sémaglutide oral (Wegovy comprimé) une semaine après leur dernière dose de sémaglutide sous cutané.

Patients atteints de diabète de type 2

Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline lors de l'initiation du traitement par sémaglutide (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Oubli de dose

Si une dose est oubliée, elle ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être prise le lendemain.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'expérience clinique chez les patients âgés de ≥ 85 ans est limitée.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Le sémaglutide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Le sémaglutide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du sémaglutide en administration orale chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Wegovy, comprimé est administré par voie orale.

• Ce médicament doit être pris à jeun après une période de jeûne recommandée d'au moins 8 heures (voir rubrique Pharmacocinétique).
• Il doit être avalé entier avec une gorgée d'eau (jusqu'à un demi-verre d'eau équivalent à 120 ml). Les comprimés ne doivent pas être divisés, écrasés ni mâchés, car l'impact sur l'absorption du sémaglutide est inconnu.
• Les patients doivent attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d'autres médicaments. Si le délai est inférieur à 30 minutes, l'absorption de sémaglutide est diminuée (voir rubriques Interactions et Pharmacocinétique).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pneumopathies d'inhalation en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde

Des cas de pneumopathies d'inhalation du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique Effets indésirables) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde.

Effets gastro-intestinaux et déshydratation

L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux. Cela doit être pris en compte lors du traitement des patients présentant une altération de la fonction rénale, car les nausées, les vomissements et la diarrhée peuvent entraîner une déshydratation qui, dans de rares cas peut conduire à une détérioration de la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités avec le sémaglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatite aiguë ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le sémaglutide devra être arrêté ; si la pancréatite est confirmée, le sémaglutide ne devra pas être réadministré. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

En l'absence d'autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, des élévations des enzymes pancréatiques seules ne prédisent pas une pancréatite aiguë.

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les données issues d'études épidémiologiques indiquent un risque accru de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) pendant le traitement par sémaglutide. Aucun délai n'a été identifié vis-à-vis de l'apparition d'une NOIAN après le début du traitement. Une perte soudaine de la vision doit conduire à une consultation ophtalmologique et le traitement par sémaglutide doit être interrompu si le diagnostic de NOIAN est confirmé (voir rubrique Effets indésirables).

Patients atteints de diabète de type 2

Le sémaglutide ne doit pas être utilisé comme substitut de l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le sémaglutide ne doit pas être utilisé en association avec d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1. L'association n'a pas été étudiée et un risque accru d'effets indésirables liés à un surdosage est considéré comme probable.

Le respect du schéma posologique est recommandé pour un effet optimal du sémaglutide. Si la réponse au traitement par le sémaglutide est plus faible que prévu, le médecin doit garder à l'esprit que l'absorption du sémaglutide est hautement variable et peut être faible, et que la biodisponibilité absolue du sémaglutide est faible.

En outre, les patients atteints de diabète présenteraient, selon les prévisions, une exposition au médicament plus faible et une réduction de poids moindre comparativement aux patients non diabétiques.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une réponse insuffisante au sémaglutide oral, le passage au sémaglutide sous-cutané est à envisager.

Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2

L'insuline et les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients traités par le sémaglutide en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline lors de l'initiation du traitement par un agoniste des récepteurs du GLP-1.

Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2

Un risque accru de complications liées à la rétinopathie diabétique a été observé chez les patients atteints de rétinopathie diabétique et traités par sémaglutide (voir rubrique Effets indésirables). Une amélioration rapide du contrôle glycémique a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique, cependant d'autres mécanismes ne peuvent pas être exclus. Les patients atteints de rétinopathie diabétique et traités par sémaglutide doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et doivent être traités selon les recommandations cliniques. Il n'y a pas d'expérience avec Wegovy chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une rétinopathie diabétique non contrôlée ou potentiellement instable. Chez ces patients, le traitement par Wegovy n'est pas recommandé.

Patients avec une gastroparésie

Les patients atteints de gastroparésie traités par le sémaglutide peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez ces patients, et le sémaglutide n'est pas recommandé en cas de gastroparésie sévère (voir rubrique Effets indésirables).

Populations non étudiées

La sécurité et l'efficacité du sémaglutide en administration orale ou sous-cutanée n'ont pas été étudiées chez les patients :

• traités par d'autres produits de gestion du poids,
• atteints de diabète de type 1,
• présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV selon la New York Heart Association (NYHA).

L'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

L'expérience du sémaglutide en administration orale ou sous-cutanée est limitée chez les patients :

• âgés de 85 ans ou plus (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• présentant une maladie inflammatoire de l'intestin,
• atteints de diabète de type 2 avec une HbA_1c < 8 % pour le sémaglutide 25 mg par voie orale,
• atteints de diabète de type 2 et sous insulinothérapie concomitante pour le sémaglutide 25 mg par voie orale.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Excipient à effet notoire :

Sodium

Wegovy 1,5 mg, 4 mg et 9 mg, comprimés contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement « sans sodium ».

Wegovy 25 mg, comprimés contient 23 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1 % de l'apport quotidien maximum recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Le sémaglutide retarde la vidange gastrique, ce qui est susceptible d'influencer l'absorption d'autres médicaments administrés par voie orale.

Effets du sémaglutide sur d'autres médicaments

Thyroxine

L'exposition totale (Aire Sous la Courbe (ASC)) à la thyroxine (ajustée en fonction des taux endogènes) a été augmentée de 33 % après administration d'une dose unique de lévothyroxine. L'exposition maximale (C_max) était inchangée. La surveillance des paramètres thyroïdiens doit être envisagée lors d'un traitement concomitant des patients par sémaglutide et lévothyroxine.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Le sémaglutide n'a pas modifié l'ASC ou la C_max de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine, et l'effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (INR) n'a pas été affecté de manière cliniquement significative. Toutefois, des cas de diminution de l'INR ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'acénocoumarol et de sémaglutide. Lors de l'initiation du traitement par sémaglutide chez des patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, une surveillance fréquente de l'INR est recommandée.

Rosuvastatine

L'ASC de la rosuvastatine a été augmentée de 41 % [IC à 90 % : 24 ; 60] lors d'une administration concomitante avec le sémaglutide. Étant donné la large marge thérapeutique de la rosuvastatine, l'importance des modifications de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Digoxine, contraceptifs oraux, metformine, furosémide

Aucune modification cliniquement significative de l'ASC ou de la C_max de la digoxine, des contraceptifs oraux (contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel), de la metformine ou du furosémide n'a été observée lors d'une administration concomitante avec le sémaglutide.

Les interactions avec des médicaments à très faible biodisponibilité (1 %) n'ont pas été évaluées.

Effets d'autres médicaments sur le sémaglutide

Oméprazole

Aucune modification cliniquement significative de l'ASC ou de la C_max du sémaglutide n'a été observée lors d'une prise avec de l'oméprazole.

Autres médicaments par voie orale

Dans un essai évaluant le profil pharmacocinétique du sémaglutide co-administré avec cinq autres comprimés, l'ASC du sémaglutide a diminué de 34 % et la C_max de 32 %. Ces observations suggèrent que la présence de plusieurs comprimés dans l'estomac influence l'absorption du sémaglutide s'il est administré en même temps. Les patients doivent attendre 30 minutes après l'administration du sémaglutide pour prendre d'autres médicaments par voie orale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

Femmes en âge de procréer

L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique Interactions).

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique Pharmacocinétique).

Allaitement

Aucune concentration mesurable de sémaglutide n'a été trouvée dans le lait maternel des femmes qui allaitent. Le salcaprozate de sodium était présent dans le lait maternel et certains de ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel à de faibles concentrations. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne pouvant pas être exclu, Wegovy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstral et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Le sémaglutide n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des vertiges peuvent être ressentis principalement durant la période d'augmentation de la dose. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être effectuées avec prudence en cas de vertiges.

Patients atteints de diabète de type 2

Lorsque le sémaglutide est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à de l'insuline, il convient d'informer les patients qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des troubles gastro-intestinaux comprenant nausées, diarrhées, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie et vomissements. Ces effets ont été observés essentiellement lors de la période d'augmentation de la dose (voir « Description de certaines réactions indésirables »).

Le profil de sécurité du sémaglutide par voie orale s'est montré concordant avec le profil de sécurité du sémaglutide par voie sous-cutanée.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables identifiés dans les études cliniques chez les adultes et les rapports post-commercialisation. Les fréquences sont basées, sauf indication contraire, sur un ensemble d'études de phase 3a du sémaglutide par voie sous-cutanée (STEP 1-4) au cours desquelles 2 650 patients adultes ont été exposés à Wegovy. La durée des études était de 68 semaines. Les fréquences des effets indésirables observés dans OASIS 4 (204 adultes en situation d'obésité ou de surpoids avec au moins 1 comorbidité liée au poids ont été exposés au sémaglutide par voie orale pendant 64 semaines) étaient similaires à celles observées dans les études de phase 3a portant sur le sémaglutide par voie sous-cutanée, exception faite de la dyspepsie qui était dans une catégorie de fréquence plus élevée. Les événements sans lien avec l'administration orale ont été omis du récapitulatif suivant.

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire				Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2a
Affections du système nerveux	Maux de têteb	Vertigesb Dysgueusieb,c Dysesthésiea,c,g
Affections oculaires		Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2a			Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
Affections cardiaques			Augmentation du rythme cardiaquea,c
Affections vasculaires			Hypotension Hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales	Vomissementsa,b Diarrhéesa,b Constipationa,b Dyspepsieb,d Nauséesa,b Douleurs abdominalesb,c	Gastriteb, c Reflux gastro-œsophagienb Éructationb Flatulenceb Distension abdominaleb	Pancréatite aiguëa Retard de la vidange gastrique			Obstruction intestinalec,e,f
Affections hépatobiliaires		Lithiase biliairea
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Perte des cheveuxa		Angioœdème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigueb,c
Investigations			Élévation de l'amylasec Élévation de la lipasec

^a) Voir description de certains effets indésirables ci-dessous

^b) Essentiellement observé durant la période d'augmentation de la dose

^c) Regroupement de termes préconisés

^d) La fréquence est basée sur l'étude de phase 3 OASIS 4 sur le sémaglutide par voie orale.

^e) D'après les rapports post-commercialisation

^f) Regroupement des termes préconisés (ou PT pour Preferred Terms) Occlusion intestinale, Iléus, occlusion de l'intestin grêle

^g) Regroupement des termes préconisés (ou PT pour Preferred Terms) Dysesthésie, Hyperesthésie, Paresthésie, Sensation de brûlure de la peau, Sensation de brûlure, Douleur de peau, Peau sensible, Gêne cutanée, Sensibilisation de la peau, Allodynie et Hyperpathie

Description de certaines réactions indésirables

Les réactions indésirables suivantes concernent le sémaglutide par voie orale. Sauf indication contraire, les fréquences ci-dessous relatives à certaines réactions indésirables concernent l'essai de phase 3 OASIS 4.

Réactions indésirables gastro-intestinales

Les événements étaient le plus fréquemment rapportés lors de l'augmentation de dose. Sur la période d'étude de 64 semaines, des nausées sont survenues chez 46,6 % des patients traités par sémaglutide par voie orale (18,6 % pour le placebo), des vomissements chez 30,9 % (5,9 % pour le placebo), une dyspepsie chez 18,1 % (8,8 % pour le placebo), des diarrhées chez 17,6 % (8,8 % pour le placebo) et des douleurs abdominales chez 16,7 % (7,8 % pour le placebo). La plupart des événements étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée. La constipation est survenue chez 20,1 % des patients traités par sémaglutide (9,8 % pour le placebo) et était d'intensité légère à modérée et de durée plus longue.

Les patients avec un historique de gastroparésie peuvent présenter des effets gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères lorsqu'ils sont traités par le sémaglutide.

Les patients insuffisants rénaux modérés (DFGe ≥ 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) peuvent présenter davantage d'effets gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités par sémaglutide.

Les événements gastro-intestinaux ont conduit à l'arrêt définitif du traitement par sémaglutide par voie orale chez 3,4 % des patients.

Pancréatite aiguë

Une pancréatite aiguë a été rapportée chez 0 % des patients traités par sémaglutide par voie orale et 1,0 % des patients traités par placebo. La fréquence rapportée des pancréatites aiguës confirmées par adjudication dans les essais cliniques STEP de phase 3a était respectivement de 0,2 % pour le sémaglutide et de < 0,1 % pour le placebo. Dans l'essai de morbi-mortalité cardiovasculaire SELECT, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,2 % pour le sémaglutide et de 0,3 % pour le placebo.

Maladie aiguë de la vésicule biliaire/cholélithiase

Une cholélithiase a été rapportée chez 2,5 % des patients et a conduit à une cholécystite chez 0 % des patients traités par sémaglutide par voie orale. Une cholélithiase et une cholécystite ont été rapportées chez 1 % et 0 %, respectivement, des patients traités par placebo.

Perte des cheveux

Une perte de cheveux a été rapportée chez 6,4 % des patients traités par sémaglutide par voie orale et chez 2,0 % des patients traités par placebo. Tous les événements étaient d'intensité légère ou modérée et la moitié d'entre eux s'étaient résolus au terme de l'essai. La perte de cheveux était plus souvent rapportée chez les patients présentant une plus grande perte de poids (≥ 20 %).

Augmentation de la fréquence cardiaque

Une augmentation moyenne de 2 battements par minute (bpm) par rapport à une valeur moyenne à l'inclusion de 72 bpm a été observée chez les patients traités par sémaglutide par voie orale. Les proportions de patients avec une augmentation des pulsations par rapport à l'inclusion ≥ 20 bpm à tout moment au cours de la période de traitement étaient de 26,5 % dans le bras sémaglutide vs 20,8 % dans le bras placebo.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide avec le sémaglutide 14 mg et 50 mg par voie orale à tout moment après l'inclusion était faible (0,5 % et 0,3 % sous Rybelsus et Wegovy comprimés respectivement). Aucun patient ne présentait d'anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d'anticorps anti-sémaglutide avec un effet neutralisant du GLP-1 endogène. Pendant le traitement, des concentrations élevées de sémaglutide pourraient avoir diminué la sensibilité des dosages, donc le risque de faux négatifs ne peut être exclu. Toutefois, chez les patients testés positifs pour les anticorps anti-sémaglutide, la présence des anticorps n'avait aucun impact apparent sur l'efficacité et la sécurité.

Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2

Dans l'étude STEP 2, une hypoglycémie cliniquement significative a été observée chez 6,2 % (0,1 événement/patient-année) des patients traités par sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée (SC), par rapport à 2,5 % (0,03 événement/patient-année) des patients traités par placebo. Une hypoglycémie sous sémaglutide a été observée tant avec que sans usage concomitant de sulfamide hypoglycémiant. Un épisode (0,2 % des patients, 0,002 événement/patient-année) a été signalé comme étant sévère chez un patient non traité concomitamment par un sulfamide hypoglycémiant. Le risque d'hypoglycémie était accru lorsque le sémaglutide était utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant.

Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2

Un essai clinique de 2 ans a étudié le sémaglutide par voie sous-cutanée à la dose de 0,5 mg et de 1 mg par rapport au placebo chez 3 297 patients atteints de diabète de type 2, présentant un risque cardiovasculaire élevé, un diabète de longue durée et une glycémie insuffisamment contrôlée. Dans cette étude, des événements établis de complication de rétinopathie diabétique sont survenus chez un plus grand nombre de patients traités par sémaglutide (3,0 %) que de patients sous placebo (1,8 %). Cette observation vaut pour les patients traités par insuline et présentant une rétinopathie diabétique connue. La différence entre les traitements est apparue de manière précoce et a persisté pendant toute l'étude. Dans l'étude STEP 2, des troubles de la rétine ont été rapportés par 6,9 % des patients traités par sémaglutide 2,4 mg, 6,2 % des patients traités par sémaglutide sous-cutané 1 mg et 4,2 % des patients traités par placebo. La majorité des événements ont été rapportés comme étant une rétinopathie diabétique (4,0 %, 2,7 % et 2,7 %, respectivement) et une rétinopathie non proliférante (0,7 %, 0 % et 0 %, respectivement).

Dysesthésie

Des événements liés à un tableau clinique d'altération de la sensation cutanée, tels que peau sensible, hyperesthésie, paresthésie, sensation de brûlure de la peau et allodynie, ont été rapportés chez 4,9 % des patients traités par sémaglutide oral. Aucun événement n'a été rapporté chez les patients traités par placebo. Ces événements étaient d'une gravité légère à modérée et la plupart des patients se sont rétablis tout en continuant le traitement.

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les résultats de plusieurs vastes études épidémiologiques suggèrent que l'exposition au sémaglutide chez les adultes diabétiques de type 2 est associée à une augmentation d'environ deux fois du risque relatif de développer une NOIAN, ce qui correspond à environ un cas supplémentaire pour 10 000 patients-années de traitement.

Autres populations particulières

Au cours de l'essai SELECT, chez des adultes atteints de maladie cardiovasculaire établie, le profil d'effets indésirables était similaire à celui observé dans les essais de phase 3a dans la gestion du poids portant sur le sémaglutide sous-cutané.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Un surdosage par le sémaglutide peut être associé à des troubles gastro-intestinaux qui pourraient conduire à une déshydratation. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques observés chez le patient.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ06.

Mécanisme d'action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d'homologie de séquence avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.

Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de l'apport calorique, et le récepteur du GLP-1 est présent dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit.

Les études chez l'animal montrent que le sémaglutide agit dans le cerveau par le biais du récepteur du GLP-1. Le sémaglutide exerce des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'homéostasie de l'apport alimentaire dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide pourrait agir sur le système de récompense hédonique à travers des effets directs et indirects dans des régions du cerveau, notamment le septum, le thalamus et l'amygdale.

Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l'apport énergétique, augmente la sensation de satiété, de rassasiement et le contrôle de la prise alimentaire, réduit la sensation de faim, et la fréquence et l'intensité des fringales. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.

Le sémaglutide régit les contributions homéostatique et hédonique en lien avec la fonction exécutive pour réguler l'apport calorique, l'appétit, la récompense et le choix de nourriture.

En outre, il a été montré dans des études cliniques que le sémaglutide réduit la glycémie de manière dépendante du glucose en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. Dans les études cliniques, le sémaglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, a réduit la tension artérielle systolique et a réduit l'inflammation. En outre, les études chez l'animal ont montré que le sémaglutide atténue le développement de l'athérosclérose et présente une action anti-inflammatoire dans le système cardiovasculaire.

Le mécanisme d'action du sémaglutide dans la réduction du risque cardiovasculaire est probablement multifactoriel. Il semble être en partie lié aux effets de la perte de poids et à l'impact sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (la réduction de la tension artérielle, l'amélioration du profil lipidique et du métabolisme du glucose, ainsi que les effets anti-inflammatoires démontrés par la diminution de la CRPus (protéine C-réactive ultra-sensible)). Cependant, le mécanisme précis de réduction du risque cardiovasculaire n'a pas encore été élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Appétit, apport énergétique et choix des aliments

Le sémaglutide réduit l'appétit en renforçant la sensation de rassasiement et de satiété, tout en diminuant la faim et la consommation prospective de nourriture.

Lipides à jeun et postprandiaux

Chez les patients atteints de diabète de type 2 et par comparaison au placebo, le sémaglutide par voie orale, administré à une dose équivalente à 9 mg, diminue les concentrations des triglycérides et du cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 19 % [8 ; 28] et 20 % [5 ; 33], respectivement. La réponse postprandiale en termes de triglycérides et de cholestérol VLDL après un repas très gras a été réduite de 24 % [9 ; 36] et 21 % [7 ; 32], respectivement. L'apoB48 a été réduite de 25 % [2 ; 42] et 30 % [15 ; 43], respectivement à jeun et après un repas.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du sémaglutide par voie orale (comprimé), à raison d'une dose de 25 mg une fois par jour, pour la gestion du poids en association avec une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées dans un essai de phase 3b (OASIS 4) contrôlé versus placebo, randomisé en double aveugle et d'une durée de 64 semaines, comprenant 307 patients (205 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide par voie orale).

Le traitement par sémaglutide par voie orale a démontré une perte de poids supérieure, cliniquement significative et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids. En outre, dans l'ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo. La réduction du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements ou la diarrhée.

Le traitement par sémaglutide a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille et de l'activité physique par rapport au placebo.

L'efficacité du sémaglutide par voie orale a été démontrée, indépendamment de l'âge, du genre, de l'origine ethnique, du poids corporel à l'inclusion, de l'IMC, de la présence d'un diabète de type 2 et du niveau de la fonction rénale. Des variations de l'efficacité étaient présentes dans tous les sous-groupes. Une perte de poids relativement plus élevée a été observée chez les femmes et chez les patients sans diabète de type 2, ainsi que chez les patients ayant un poids corporel plus faible à l'inclusion par rapport à ceux ayant un poids plus élevé.

D'autre part, l'efficacité et la sécurité d'emploi du sémaglutide par voie sous-cutanée pour la gestion du poids en association avec une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées dans quatre essais de phase 3a randomisés de 68 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo (STEP 1 à 4). Au total, 4 684 patients (2 652 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide par voie sous-cutanée) ont été inclus dans ces essais. L'efficacité et la sécurité se sont avérées similaires entre OASIS 4 et STEP 1, indépendamment de la voie d'administration.

OASIS 4 : gestion du poids - Wegovy 25 mg, comprimé (25 mg de sémaglutide), une fois par jour

Dans un essai de phase 3b de 64 semaines, 307 patients adultes souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir, une fois par jour, le sémaglutide par voie orale ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique pendant toute la durée de l'essai.

Une perte de poids est survenue précocement et s'est poursuivie tout au long de l'essai. À la fin du traitement (semaine 64), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 2 et Figure 1).

En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par voie orale par rapport au placebo (voir Tableau 2). Parmi les patients atteints de prédiabète à l'inclusion, une plus grande proportion de patients présentait un statut glycémique normal à la fin du traitement par sémaglutide par voie orale par rapport au placebo (71,1 % vs 33,3 %).

Tableau 2 OASIS 4 : résultats à la semaine 64

	Sémaglutide 25 mg, comprimé	Placebo
Ensemble d'analyse complet (N)	205	102
Poids corporel
Inclusion (kg)	106,4	104,8
Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2	-13,6	-2,2
Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]	-11,4 [-13,9 ; -9]*
Variation (kg) par rapport à l'inclusion1	-14,2	-2,2
Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]	-12,0 [-14,6 ; -9,5]*
Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 %3	76,3*	30,5
Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 10 %3	59,8*	14,1
Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 15 %3	47,0*	5,4
Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 20 %3	27,5*	3
Tour de taille (cm)
Inclusion	114	113,6
Variation par rapport à l'inclusion1	-12,2	-2,8
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]1	-9,5 [-12,4 ; -6,6]*
Pression artérielle systolique (mmHg)
Inclusion	131	131
Variation par rapport à l'inclusion1	-6,8	-5,4
Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %]	-1,4 [-4,6 ; 1,8]

* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.

¹ Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt prématuré du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.

² Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 18 % et 25,5 % des patients randomisés sur le sémaglutide de 25 mg par voie orale et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 64 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,6 % et de -2,8 % pour le sémaglutide 25 mg par voie orale et le placebo.

³ Estimation à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (IM) à partir des abandons récupérés.

Figure 1 OASIS 4 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l'inclusion et la semaine 64

Bien que certains patients n'aient pas atteint la même exposition avec le sémaglutide 25 mg par voie orale et le sémaglutide 2,4 mg sous cutané, les données issues des essais mentionnés ci-dessous et menés avec la formulation sous cutanée sont considérées comme pertinentes pour la formulation orale.

STEP 1 : gestion du poids

Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide par voie sous-cutanée ou un placebo

Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.

Une perte de poids est survenue précocement et s'est poursuivie tout au long de l'essai. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo. En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo.

STEP 2 : gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2

Dans une étude menée en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients en surpoids ou souffrant d'obésité (IMC ≥ 27 kg/m²) et atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide de 2,4 mg, du sémaglutide de 1 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l'essai étaient atteints de diabète insuffisamment contrôlé (HbA_1c de 7 à 10 %) et traités par un régime alimentaire et de l'activité physique uniquement ou par 1 à 3 médicaments antidiabétiques oraux. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.

Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l'HbA_1c par rapport au placebo

STEP 3 : gestion du poids par une thérapie comportementale intensive

Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide par voie sous-cutanée ou un placebo. Pendant l'essai, tous les patients ont bénéficié d'une thérapie comportementale intensive (IBT) consistant en un régime alimentaire très restrictif, une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux.

Le traitement par sémaglutide et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo.

STEP 4 : gestion durable du poids

Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. Entre la semaine 0 et la semaine 20 (pré-inclusion), tous les patients ont reçu du sémaglutide par voie sous-cutanée. À la semaine 20 (inclusion), les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg de sémaglutide par voie sous-cutanée ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou utiliser le placebo.

Les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg à la semaine 20 (inclusion) et qui ont poursuivi le traitement par sémaglutide pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et ont obtenu une réduction de poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport à ceux sous placebo.

Amélioration de l'activité physique

Le sémaglutide par voie orale a entraîné une amélioration statistiquement significative des scores d'activité physique et le nombre de patients ayant obtenu une amélioration cliniquement significative a été plus élevé sous sémaglutide par voie orale que sous placebo. L'activité physique a été évaluée par le questionnaire spécifique à l'obésité sur l'impact du poids sur la qualité de vie, version allégée pour les études cliniques (IWQOL-Lite-CT).

Évaluation cardiovasculaire

SELECT : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients en situation de surpoids ou d'obésité

Aucune étude clinique concernant l'évolution cardiovasculaire n'a été menée avec le sémaglutide 25 mg par voie orale chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m².

SELECT était un essai piloté par les événements, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, ayant inclus 17 604 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m². Les patients ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée (n = 8 803) ou un placebo (n = 8 801) en complément d'une prise en charge standard. La durée médiane de participation à l'essai était de 41,8 mois.

La population étudiée était composée de femmes et d'hommes, avec une moyenne d'âge de 61,6 ans. L'IMC moyen était de 33,3 kg/m² et le poids corporel moyen était de 96,7 kg. Les patients avec des antécédents de diabète de type 1 et de type 2 étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) depuis la randomisation, défini comme un critère composite regroupant la mortalité cardiovasculaire (y compris la cause de décès indéterminée), l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal.

La supériorité du sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée par rapport au placebo concernant les MACE a été confirmée avec un risque relatif de 0,80 [0,72 ; 0,90] [IC à 95 %] correspondant à une réduction du risque relatif de MACE de 20 %. La réduction des MACE avec le sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée n'a pas été affectée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion ou le niveau d'insuffisance rénale.

Absorption

Le sémaglutide administré par voie orale a une faible biodisponibilité absolue et une absorption variable. L'administration quotidienne selon la posologie recommandée associée à une longue demi-vie réduit la fluctuation quotidienne de l'exposition.

Le profil pharmacocinétique du sémaglutide administré par voie orale a été caractérisé chez des volontaires sains et chez des patients en situation de surpoids ou d'obésité à l'aide d'une modélisation PK de population. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale du sémaglutide a été atteinte 1 heure après la prise de la dose. La demi-vie du sémaglutide est d'environ 1 semaine, ce qui indique que l'exposition à l'état d'équilibre sera atteinte après 4 à 5 semaines d'administration 1 fois par jour. La concentration moyenne prédite était d'environ 77 nmol/l et 90 % des patients traités par sémaglutide 25 mg avaient une concentration moyenne comprise entre 27 et 186 nmol/l.

Les concentrations à l'état d'équilibre ont augmenté de manière approximativement proportionnelle à des doses allant jusqu'à 25 mg une fois par jour. La variabilité totale intra- et interindividuelle de l'ASC après l'administration de sémaglutide par voie orale a été estimée à 166 % après une dose unique. À l'état d'équilibre, la variabilité de l'ASC est réduite en raison de la fréquence quotidienne de l'administration et de la longue durée de la demi-vie du sémaglutide, ce qui donne lieu à une variabilité totale de 68 % (33 % de variabilité intraindividuelle).

Les données in vitro montrent que le salcaprozate de sodium facilite l'absorption du sémaglutide. Le sémaglutide est principalement absorbé dans l'estomac.

La biodisponibilité absolue estimée du sémaglutide est d'environ 1 à 2 % après administration orale.

L'absorption du sémaglutide administré par voie orale est diminuée s'il est pris avec des aliments ou de grands volumes d'eau. Différents calendriers d'administration du sémaglutide ont été étudiés. Les études montrent que des périodes de jeûne prolongé avant et après la prise de la dose permettent une meilleure absorption.

Distribution

Le volume absolu de distribution du sémaglutide chez des patients en surpoids ou souffrant d'obésité est d'environ 8,9 l. Le sémaglutide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).

Métabolisme/biotransformation

Avant l'excrétion, le sémaglutide est fortement métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale d'acides gras. L'enzyme endopeptidase neutre (EPN) interviendrait dans le métabolisme du sémaglutide.

Élimination

Les principales voies d'excrétion des substances apparentées au sémaglutide sont l'urine et les fèces. Approximativement 3 % de la dose absorbée est excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l'urine.

La clairance absolue du sémaglutide chez les patients en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) ou souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) est environ 0,04 l/heure. Avec une demi-vie d'élimination d'environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation pendant approximativement 7 semaines après la dernière dose de sémaglutide par voie orale (comprimé).

Populations particulières

Sujets âgés

L'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des études de phase 3 portant sur des patients âgés de 18 à 92 ans.

Genre et origine ethnique

Le genre et l'origine ethnique (Blanc, Noir, Afro-Américain, Asiatique ; Hispanique ou Latino, non-Hispanique ou non-Latino) n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des études de phase 3a.

Poids corporel

Le poids corporel influence l'exposition au sémaglutide. Un poids corporel plus élevé diminue l'exposition ; une différence de 20 % de poids corporel entre les patients entraîne une différence d'environ 18 % de l'exposition, selon les données concernant le sémaglutide par voie sous-cutanée. L'administration de sémaglutide par voies sous-cutanée et orale assure des expositions cliniquement efficaces pour un poids corporel compris dans l'intervalle de 54,4 à 245,6 kg dans les études cliniques.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative. Cela a été observé après 10 jours consécutifs d'administration de doses orales de sémaglutide une fois par jour chez des patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (légère, modérée, sévère ou patients dialysés) en comparaison avec des patients à la fonction rénale normale. Cela a également été observé chez les patients en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) ou souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée d'après les données des essais de phase 3.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique n'a aucun impact sur l'exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant des degrés divers d'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d'études au terme de 10 jours consécutifs d'administration de doses orales de sémaglutide une fois par jour.

Maladies des voies gastro-intestinales hautes

La maladie des voies gastro-intestinales hautes (gastrite chronique et/ou reflux gastro-œsophagien) n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide administré par voie orale. La pharmacocinétique a été évaluée chez des patients diabétiques de type 2 avec ou sans maladie des voies gastro-intestinales hautes recevant des doses de sémaglutide par voie orale une fois par jour pendant 10 jours consécutifs. Ces résultats ont également été observés chez des patients diabétiques de type 2 et souffrant d'une maladie des voies gastro-intestinales hautes dans des études cliniques de phase 3.

Immunogénicité

Le développement d'anticorps anti-sémaglutide suite à un traitement par sémaglutide a été observé peu fréquemment (voir rubrique Effets indésirables) et la réponse ne semblait pas influencer la pharmacocinétique du sémaglutide.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du sémaglutide par voie orale chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n'a été observé. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est considérée comme faible, mais ne peut pas être complètement exclue.

Lors d'études de fertilité chez le rat, le sémaglutide n'a pas affecté les performances d'accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Lors d'études du développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement significatifs. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fœtus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistiques ont indiqué que l'embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l'apport de nutriments à l'embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d'anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l'absence d'expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme n'est probablement pas pertinent chez l'homme. Cependant, un effet direct du sémaglutide sur le fœtus ne peut être exclu.

Lors d'études de toxicité pour le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l'incidence des anomalies fœtales ont été observées à des expositions cliniquement significatives. Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu'à 16 %. Il n'est pas établi si ces effets sont liés à la réduction de consommation d'aliments par la mère en tant qu'effet direct du GLP-1.

La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise-bas, mais ont récupéré pendant l'allaitement.

Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n'ont eu aucun impact sur la fertilité ou la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.

3 ans.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Liste I

AMM	EU/1/21/1608/020 ; CIP 3400930344125 (Plq/30).

Non remb Séc soc et non agréé Collect.

Liste I

AMM	EU/1/21/1608/023 ; CIP 3400930344156 (Plq/30).

Non remb Séc soc et non agréé Collect.

Liste I

AMM	EU/1/21/1608/014 ; CIP 3400930344088 (Plq/30).

Non remb Séc soc et non agréé Collect.

Liste I

AMM	EU/1/21/1608/017 ; CIP 3400930344101 (Plq/30).

Non remb Séc soc et non agréé Collect.

 

 

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