TREMFYA 200 mg Sol inj stylo prérempli 1Stylo/2ml

Solution injectable (limpide et incolore à jaune clair, pouvant contenir quelques petites particules blanches ou transparentes, avec un pH cible de 5,8 et une osmolarité d'environ 367,5 mOsm/L).

Stylo prérempli (PushPen) contenant une seringue de 2 mL de solution, avec un système automatique de protection de l'aiguille. Boîte de 1.

Tremfya 200 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 200 mg de guselkumab dans 2 mL de solution.

Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcMo) entièrement humain, de type immunoglobuline G1 lambda (IgG1λ) produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire

Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 (E433) dans chaque stylo prérempli, ce qui équivaut à 0,5 mg/mL.

Excipients :

Rectocolite hémorragique

Tremfya est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un traitement biologique.

Maladie de Crohn

Tremfya est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un traitement biologique.

Ce médicament est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles il est indiqué.

Posologie

Rectocolite hémorragique

L'un des deux schémas posologiques d'induction suivants est recommandé :

• 200 mg administré par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Voir le RCP de Tremfya 200 mg, solution à diluer pour perfusion.

ou

• 400 mg administré par injection sous-cutanée (administrés en deux injections consécutives de 200 mg chacune) à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.

Suite au schéma posologique d'induction, la dose d'entretien recommandée à partir de la semaine 16 est de 100 mg administrée par injection sous-cutanée toutes les 8 semaines. En revanche, pour les patients qui, selon l'avis clinique, ne présentent pas de bénéfice thérapeutique adéquat au traitement d'induction, une dose d'entretien de 200 mg administrée par injection sous-cutanée à partir de la Semaine 12 puis toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique Pharmacodynamie). Pour la dose de 100 mg, voir le RCP de Tremfya 100 mg, solution injectable.

Les immunomodulateurs et/ou les corticoïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par guselkumab. Chez les patients ayant répondu au traitement par guselkumab, les corticoïdes peuvent être réduits ou arrêtés conformément à la pratique clinique.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 24 semaines de traitement.

Maladie de Crohn

L'un des deux schémas posologiques d'induction suivants est recommandé :

• 200 mg administrés par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Voir le RCP de Tremfya 200 mg, solution à diluer pour perfusion.

ou

• 400 mg administrés par injection sous-cutanée (administrés en deux injections consécutives de 200 mg chacune) à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.

Suite au schéma posologique d'induction, la dose d'entretien recommandée à partir de la semaine 16 est de 100 mg administrée par injection sous-cutanée toutes les 8 semaines. En revanche, pour les patients qui, selon l'avis clinique, ne présentent pas de bénéfice thérapeutique adéquat au traitement d'induction, une dose d'entretien de 200 mg administrée par injection sous-cutanée à partir de la semaine 12 puis toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique Pharmacodynamie). Pour la dose de 100 mg, voir le RCP de Tremfya 100 mg, solution injectable.

Les immunomodulateurs et/ou les corticoïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par guselkumab. Chez les patients ayant répondu au traitement par guselkumab, les corticoïdes peuvent être réduits ou arrêtés conformément à la pratique clinique.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 24 semaines de traitement.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible. Par la suite, la dose doit être reprise à la fréquence habituelle.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Pharmacocinétique).

Les données chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées, et elles sont très limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus (voir rubrique Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale ou hépatique

Tremfya n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Ces pathologies n'ont généralement pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux, et aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire. Pour plus d'informations sur l'élimination du guselkumab, voir rubrique Pharmacocinétique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tremfya chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Par voie sous-cutanée uniquement. Les sites d'injection comprennent l'abdomen, la cuisse et l'arrière du haut du bras. Tremfya ne doit pas être injecté dans des zones où la peau présente une sensibilité, un bleu, une rougeur, un durcissement, un épaississement ou une desquamation.

Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter Tremfya si le médecin estime cela approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi médical adéquat des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la dose complète de solution conformément aux « Instructions d'utilisation » fournies dans la boîte.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique Elimination/Manipulation.

Hypersensibilité grave à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Infection active et cliniquement importante (par exemple, tuberculose active ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infections

Le guselkumab peut augmenter le risque d'infection. Chez les patients présentant une infection active cliniquement importante, le traitement ne doit pas être instauré tant que l'infection n'est pas résolue ou convenablement traitée.

Les patients traités par guselkumab doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection aiguë ou chronique cliniquement importante. Si un patient développe une infection grave ou cliniquement importante, ou ne répond pas à un traitement standard, il devra être étroitement surveillé et le traitement devra être interrompu jusqu'à guérison de l'infection.

Dépistage de la tuberculose avant traitement

Avant d'initier le traitement, les patients doivent être examinés pour dépister une infection tuberculeuse (TB). Chez les patients recevant du guselkumab, les signes et symptômes d'une TB active doivent être surveillés pendant et après le traitement. Chez les patients présentant des antécédents de TB latente ou active pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé, un traitement anti-TB doit être envisagé avant l'instauration du traitement.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves, incluant l'anaphylaxie, ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit (voir rubrique Effets indésirables). Certaines réactions d'hypersensibilité graves sont survenues plusieurs jours après le traitement par guselkumab, notamment des cas d'urticaire et de dyspnée. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de guselkumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Augmentation des transaminases hépatiques

Dans les études cliniques sur le rhumatisme psoriasique, une incidence accrue d'augmentations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par guselkumab toutes les 4 semaines par comparaison avec les patients traités par guselkumab toutes les 8 semaines ou par placebo (voir rubrique Effets indésirables).

Lors de la prescription du guselkumab toutes les 4 semaines pour un rhumatisme psoriasique, il est recommandé d'évaluer les enzymes hépatiques lors de l'initiation et pendant le traitement, selon la prise en charge habituelle du patient. En cas d'augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de suspicion de lésions hépatiques induites par le médicament, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic ait été exclu.

Vaccinations

Avant l'initiation du traitement, la réalisation de l'ensemble des vaccins appropriés devra être envisagée conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés de façon concomitante au guselkumab. Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse aux vaccins vivants ou inactivés.

Le traitement doit être suspendu pendant au moins 12 semaines avant toute vaccination par un vaccin vivant viral ou bactérien et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du vaccin concerné pour toute information complémentaire ou recommandation sur l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs après la vaccination.

Excipients à effet notoire

Teneur en polysorbate 80

Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 (E433) dans chaque stylo prérempli, ce qui équivaut à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions avec les substrats du CYP450

Dans une étude de phase I chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, les modifications de l'exposition systémique (C_max et ASC_inf) au midazolam, à la S-warfarine, à l'oméprazole, au dextrométhorphane et à la caféine après une dose unique de guselkumab n'étaient pas cliniquement pertinentes, indiquant que des interactions entre le guselkumab et les substrats de différentes enzymes CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP1A2) sont peu probables. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de guselkumab et de substrats du CYP450.

Traitement immunosuppresseur ou photothérapie concomitants

Au cours des études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité du guselkumab en association avec les immunosuppresseurs, notamment les agents biologiques ou la photothérapie n'ont pas été évaluées. Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, l'utilisation concomitante du méthotrexate (MTX) n'a pas semblé influencer la sécurité ou l'efficacité du guselkumab.

Dans les études sur la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, l'utilisation concomitante d'immunomodulateurs (p. ex. azathioprine [AZA], 6-mercaptopurine [6-MP]) ou de corticoïdes n'a pas semblé influencer la sécurité ou l'efficacité du guselkumab.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 12 semaines après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du guselkumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tremfya pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le guselkumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et diminuent à de faibles concentrations peu de temps après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité pendant cette période ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par Tremfya doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Voir la rubrique Sécurité préclinique pour les informations relatives à l'excrétion du guselkumab dans le lait maternel chez l'animal (singe cynomolgus).

Fertilité

L'effet du guselkumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Tremfya n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquent était les infections des voies respiratoires (chez environ 8 % des patients dans les études sur la rectocolite hémorragique, 11 % des patients dans les études sur la maladie de Crohn, et 15 % des patients dans les études cliniques sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique).

Le profil de sécurité global chez les patients traités par Tremfya est similaire chez les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de rectocolite hémorragique, et de maladie de Crohn.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 1 fournit une liste des effets indésirables observés dans les études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la rectocolite hémorragique, et la maladie de Crohn, ainsi que des effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du produit. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Liste des effets indésirables

Classe de système d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infections des voies respiratoires
	Peu fréquent	Infections à Herpes simplex
	Peu fréquent	Dermatophytoses
	Peu fréquent	Gastro-entérite
Affections du système immunitaire	Rare	Hypersensibilité
	Rare	Anaphylaxie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Eruption cutanée
	Peu fréquent	Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Arthralgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Réactions au site d'injection
Investigations	Fréquent	Transaminases augmentées
	Peu fréquent	Neutrophiles diminués

Description de certains effets indésirables

Transaminases augmentées

Pendant la période contrôlée versus placebo de deux études cliniques de Phase III sur le rhumatisme psoriasique, les effets indésirables de type augmentation des transaminases (comprenant ALAT augmentée, ASAT augmentée, enzymes hépatiques augmentées, transaminases augmentées, test hépatique anormal, hypertransaminasémie) ont été rapportés plus fréquemment dans les groupes traités par guselkumab (8,6 % dans le groupe recevant 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et 8,3 % dans le groupe recevant 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines) que dans le groupe placebo (4,6 %). En un an, les effets indésirables de type augmentation des transaminases (ci-dessus) ont été rapportés chez 12,9 % des patients dans le groupe toutes les 4 semaines et 11,7 % des patients dans le groupe toutes les 8 semaines.

Sur la base des analyses biologiques, la plupart des augmentations des transaminases (ALAT et ASAT) étaient ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Les augmentations des transaminases situées entre > 3 et ≤ 5 x LSN et > 5 x LSN étaient peu fréquentes, survenant plus souvent dans le groupe guselkumab toutes les 4 semaines que dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (tableau 2). Une fréquence similaire a été observée quels que soient la sévérité et le bras de traitement à la fin de l'étude clinique de phase III de 2 ans sur le rhumatisme psoriasique.

Tableau 2 : Fréquence de patients présentant une augmentation des transaminases post-inclusion dans les études cliniques de phase III sur le rhumatisme psoriasique

	Jusqu'à la semaine 24a			Jusqu'à 1 anb
	Placebo N = 370c	guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines N = 373c	guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines N = 371c	guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines N = 373c	guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines N = 371c
ALAT
> 1 à ≤ 3 x LSN	30,0 %	28,2 %	35,0 %	33,5 %	41,2 %
> 3 à ≤ 5 x LSN	1,4 %	1,1 %	2,7 %	1,6 %	4,6 %
> 5 x LSN	0,8 %	0,8 %	1,1 %	1,1 %	1,1 %
ASAT
> 1 à ≤ 3 x LSN	20,0 %	18,8 %	21,6 %	22,8 %	27,8 %
> 3 à ≤ 5 x LSN	0,5 %	1,6 %	1,6 %	2,9 %	3,8 %
> 5 x LSN	1,1 %	0,5 %	1,6 %	0,5 %	1,6 %

^a période contrôlée versus placebo

^b les patients randomisés sous placebo à l'inclusion puis traités par guselkumab ne sont pas pris en compte

^c nombre de patients ayant fait l'objet d'au moins une évaluation post-inclusion pour l'analyse spécifique au cours de la période

Dans les études cliniques sur le psoriasis, avec une dose de guselkumab toutes les 8 semaines, la fréquence des augmentations des transaminases (ALAT et ASAT), évaluée sur une période d'un an, a été similaire à celle observée dans les études cliniques sur le rhumatisme psoriasique avec une dose de guselkumab toutes les 8 semaines. Sur une période de 5 ans, l'incidence de l'augmentation des transaminases n'a pas augmenté par année de traitement sous guselkumab. La plupart des augmentations de transaminase étaient ≤ 3 x LSN.

Dans la plupart des cas, l'augmentation des transaminases était transitoire et n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques poolées de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn, au cours de la période d'induction contrôlée par placebo (semaines 0 à 12), des effets indésirables de type augmentation des transaminases (comprenant ALAT augmentée, ASAT augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées, et test de la fonction hépatique augmenté) ont été rapportés plus fréquemment dans les groupes traités par guselkumab (1,7 % des patients) que dans le groupe placebo (0,6 % des patients). Dans les études cliniques poolées de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn, pendant la période étudiée d'environ un an, des effets indésirables de type augmentation des transaminases (comprenant ALAT augmentée, ASAT augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées, fonction hépatique anormale, et test de la fonction hépatique augmenté) ont été rapportés chez 3,4 % des patients dans le groupe traité par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et 4,1 % des patients dans le groupe traité par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, contre 2,4 % des patients dans le groupe placebo.

Sur la base des analyses biologiques des études cliniques poolées de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn, la fréquence d'augmentation d'ALAT ou d'ASAT était inférieure à celle observée dans les études cliniques de Phase III sur le rhumatisme psoriasique. Dans les études cliniques poolées de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn, pendant la période contrôlée par placebo (semaine 12), des augmentations d'ALAT (< 1 % des patients) et d'ASAT (< 1 % des patients) ≥ 3 x LSN ont été rapportées chez des patients traités par guselkumab. Dans les études cliniques poolées de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn, pendant la période étudiée d'environ un an, des augmentations d'ALAT et/ou d'ASAT ≥ 3 x LSN ont été rapportées chez 2,7 % des patients dans le groupe traité par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et chez 2,6 % des patients dans le groupe traité par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, contre 1,9 % dans le groupe placebo. Dans la plupart des cas, l'augmentation des transaminases était transitoire et n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.

Diminution du nombre de neutrophiles

Pendant la période contrôlée versus placebo de deux études cliniques de Phase III sur le rhumatisme psoriasique, l'effet indésirable de type diminution du nombre de neutrophiles a été rapporté plus fréquemment dans le groupe traité par guselkumab (0,9 %) que dans le groupe placebo (0 %). En un an, l'effet indésirable de type diminution du nombre de neutrophiles a été rapporté chez 0,9 % des patients traités par guselkumab. Dans la plupart des cas, la diminution du nombre de neutrophiles sanguins a été légère, transitoire, non associée à une infection et n'a pas entraîné d'arrêt du traitement.

Gastro-entérite

Pendant la période contrôlée versus placebo de deux études cliniques de Phase III sur le psoriasis, des gastro-entérites sont survenues plus fréquemment dans le groupe traité par guselkumab (1,1 %) que dans le groupe placebo (0,7 %). Jusqu'à la semaine 264, 5,8 % de tous les patients traités par guselkumab ont rapporté une gastro-entérite. Ces gastro-entérites étaient non graves et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement par guselkumab jusqu'à la semaine 264. Les taux de gastro-entérite observés pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques sur le rhumatisme psoriasique étaient similaires à ceux observés dans les études cliniques sur le psoriasis.

Réactions au site d'injection

Lors de deux études cliniques de Phase III sur le psoriasis, 0,7 % des injections de guselkumab et 0,3 % des injections de placebo ont été associées à des réactions au site d'injection jusqu'à la semaine 48. Jusqu'à la semaine 264, 0,4 % des injections de guselkumab ont été associées à des réactions au site d'injection. Ces réactions au site d'injection étaient généralement de sévérité légère à modérée ; aucune n'était grave, et une seule a conduit à l'arrêt du traitement par guselkumab.

Lors de deux études cliniques de Phase III sur le rhumatisme psoriasique jusqu'à la semaine 24, le nombre de patients pour lesquels une ou plusieurs réactions au site d'injection ont été rapportées était faible et légèrement plus élevé dans les groupes guselkumab que dans le groupe placebo ; 5 patients (1,3 %) dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines, 4 patients (1,1 %) dans le groupe guselkumab toutes les 4 semaines et 1 patient (0,3 %) dans le groupe placebo. Un patient a arrêté le guselkumab en raison d'une réaction au site d'injection pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques sur le rhumatisme psoriasique. En un an, la proportion de patients ayant présenté 1 réaction au site d'injection ou plus était de 1,6 % et de 2,4 % dans les groupes guselkumab toutes les 8 semaines et toutes les 4 semaines, respectivement. Dans l'ensemble, le taux d'injections associées à des réactions au site d'injection observé pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques sur le rhumatisme psoriasique était similaire aux taux observés dans les études cliniques sur le psoriasis.

Dans l'étude clinique de Phase III d'entretien dans la rectocolite hémorragique jusqu'à la semaine 44, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions au site d'injection du guselkumab était de 7,9 % (2,5 % des injections) dans le groupe guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (le guselkumab 200 mg était administré sous forme de deux injections de 100 mg dans l'étude clinique de Phase III d'entretien dans la rectocolite hémorragique) et aucune réaction au site d'injection dans le groupe guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La plupart des réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'était grave.

Dans les études cliniques de Phase II et de Phase III sur la maladie de Crohn jusqu'à la semaine 48, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions au site d'injection du guselkumab était de 4,1 % (0,8 % des injections) dans le groupe traité par 200 mg de guselkumab en induction intraveineuse, suivi de 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, et de 1,4 % (0,6 % des injections) dans le groupe guselkumab 200 mg en induction intraveineuse, suivi de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Globalement, les réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'était grave.

Dans une étude clinique de Phase III sur la maladie de Crohn jusqu'à la semaine 48, la proportion de patients ayant rapporté une ou plusieurs réactions au site d'injection du guselkumab était de 7 % (1,3 % des injections) dans le groupe traité par 400 mg de guselkumab en induction sous-cutanée suivi de 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et de 4,3 % (0,7 % des injections) dans le groupe guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée suivi de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La plupart des réactions au site d'injection étaient légères et aucune n'était grave.

Immunogénicité

L'immunogénicité du guselkumab a été évaluée à l'aide d'une méthode sensible de dosage immunologique, tolérante au biomédicament.

D'après les analyses des études poolées de Phase II et de Phase III menées auprès de patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique, 5 % (n = 145) des patients traités par guselkumab ont développé des anticorps anti-médicament sur une durée de traitement allant jusqu'à 52 semaines. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 8 % (n = 12) présentaient des anticorps catégorisés comme neutralisants, soit 0,4 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab. Dans les analyses poolées de Phase III, parmi les patients atteints de psoriasis, environ 15 % des patients traités par guselkumab ont développé des anticorps anti-médicament sur une durée de traitement allant jusqu'à 264 semaines. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 5 % présentaient des anticorps qualifiés de neutralisants, soit 0,76 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab. La présence d'anticorps anti-médicament n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité ou à la survenue de réactions au site d'injection.

Dans les analyses poolées de Phase II et de Phase III réalisées chez des patients atteints de rectocolite hémorragique traités par induction intraveineuse suivie d'un traitement d'entretien sous-cutané, environ 12 % (n = 58) des patients traités par guselkumab pendant une période allant jusqu'à 56 semaines ont développé des anticorps anti-médicament. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 16 % (n = 9) présentaient des anticorps qualifiés de neutralisants, soit 2 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab. Dans une analyse de Phase III jusqu'à la semaine 24 chez des patients atteints de rectocolite hémorragique traités par induction sous-cutanée suivi d'un traitement d'entretien sous-cutané, environ 9 % (n = 24) des patients traités par guselkumab ont développé des anticorps anti-médicament. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, 13 % (n = 3) présentaient des anticorps qualifiés de neutralisants, soit 1 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab. La présence d'anticorps anti-médicament n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité ou à la survenue de réactions au site d'injection.

Dans les analyses poolées de Phase II et de Phase III jusqu'à la semaine 48 chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par induction intraveineuse suivie d'un schéma posologique d'entretien sous-cutané, environ 5 % (n = 30) des patients traités par guselkumab ont développé des anticorps anti-médicament. Parmi les patients ayant développé des anticorps anti-médicament, environ 7 % (n = 2) présentaient des anticorps qualifiés de neutralisants, soit 0,3 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab.

Dans une analyse de Phase III jusqu'à la semaine 48 chez des patients atteints de la maladie de Crohn traités par induction sous-cutanée suivie d'un schéma posologique d'entretien sous-cutané, environ 9 % (n = 24) des patients traités par guselkumab ont développé des anticorps anti-médicament. Parmi ces patients, 13 % (n = 3) présentaient des anticorps qualifiés de neutralisants, soit 1 % de l'ensemble des patients traités par guselkumab. La présence d'anticorps anti-médicament n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité ou à la survenue de réactions au site d'injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Des doses intraveineuses de guselkumab allant jusqu'à 1 200 mg ainsi que des doses sous-cutanées allant jusqu'à 400 mg au cours d'une même visite ont été administrées dans des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdose, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit immédiatement lui être administré.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines, code ATC : L04AC16.

Mécanisme d'action

Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine 23 (IL-23) avec une spécificité et une affinité élevées via le site de liaison de l'antigène. L'IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, le guselkumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l'IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.

Les taux d'IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, les taux d'IL-23 sont élevés dans le tissu du côlon. Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bio-activité de l'IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l'IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l'activation et la cascade cytokinique médiées par l'IL-23. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques, sur le rhumatisme psoriasique, sur la rectocolite hémorragique, et sur la maladie de Crohn par le blocage de la voie cytokinique de l'IL-23.

Les cellules myéloïdes exprimant le récepteur Fc-gamma 1 (CD64) se sont avérées être une source prédominante d'IL-23 dans les tissus enflammés dans le psoriasis, la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Le guselkumab a démontré in vitro sa capacité à bloquer l'IL-23 et à se lier au CD64. Ces résultats indiquent que le guselkumab est capable de neutraliser l'IL-23 à la source cellulaire de l'inflammation.

Effets pharmacodynamiques

Lors d'une étude de Phase I, des analyses d'ARNm recueillies par biopsies de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis en plaques ont montré une diminution, liée au guselkumab, de l'expression des gènes de la voie IL-23/Th17, et des profils d'expression des gènes associés au psoriasis, à la semaine 12 comparé à l'inclusion. Lors de cette même étude de Phase I, le traitement par guselkumab a entraîné une amélioration des mesures histologiques du psoriasis à la semaine 12, avec notamment une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de Phase II et de Phase III sur le psoriasis en plaques, une réduction des taux sériques d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 a été observée chez les patients traités par guselkumab comparés au groupe placebo. Ces résultats sont cohérents avec les bénéfices cliniques observés avec le guselkumab dans le traitement du psoriasis en plaques.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études de Phase III, les taux sériques des protéines de phase aiguë, la protéine C réactive, l'amyloïde A sérique et l'IL-6, ainsi que des cytokines effectrices des Th17, l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL22 étaient élevés à l'inclusion. Le guselkumab a diminué les taux de ces protéines dans les 4 semaines suivant l'initiation du traitement. Le guselkumab a encore réduit les taux de ces protéines à la semaine 24 par rapport à l'inclusion et également par rapport au placebo.

Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le traitement par guselkumab a entraîné une diminution des marqueurs inflammatoires, y compris la protéine C réactive (CRP) et la calprotectine fécale jusqu'à la semaine 12 d'induction, et ces résultats ont été maintenus pendant un an de traitement d'entretien. Les taux de protéines sériques d'IL-17A, d'IL-22 et d'IFNγ ont diminué dès la semaine 4 et ont continué à diminuer jusqu'à la semaine 12 d'induction. Le guselkumab a également réduit les taux d'ARN de l'IL-17A, l'IL-22 et l'IFNγ dans la biopsie de la muqueuse du côlon à la semaine 12.

Efficacité et sécurité cliniques

Rectocolite hémorragique

L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études de Phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (étude QUASAR d'induction intraveineuse, étude QUASAR de maintenance, et étude ASTRO d'induction sous-cutanée) chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP), à un traitement biologique (anti-TNF, védolizumab), un inhibiteur de Janus kinase (JAK), et/ou des modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1PRM) applicable uniquement pour l'étude ASTRO. De plus, l'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans une étude de Phase IIb, de recherche de dose à l'induction, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude de recherche de dose à l'induction QUASAR) dans laquelle était incluse une population de patients atteints de rectocolite hémorragique similaire à celle de l'étude de Phase III d'induction.

L'activité de la maladie a été évaluée par le score Mayo modifié (modified Mayo score, mMS), un score Mayo à 3 composantes (0-9) constitué de la somme des sous-scores suivants (0 à 3 pour chaque sous-score) : fréquence des selles (stool frequency score, SFS), saignement rectal (rectal bleeding score, RBS) et résultats de l'endoscopie (ES) évaluée de manière centralisée. La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score mMS entre 5 et 9, un score RBS ≥ 1 et un score ES de 2 (défini par un érythème marqué, une absence de vascularisation, une friabilité et/ou des érosions) ou un score ES de 3 (défini par un saignement spontané et une ulcération).

Étude d'induction : QUASAR IS

Dans l'étude d'induction QUASAR IS, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 pour recevoir soit le guselkumab 200 mg soit le placebo par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Au total, 701 patients ont été évalués. À l'inclusion, le score mMS médian était de 7, avec 35,5 % des patients ayant un score mMS à l'inclusion de 5 à 6 et 64,5 % un score mMS de 7 à 9, et 67,9 % des patients ayant un score ES à l'inclusion de 3. L'âge médian était de 39 ans (compris entre 18 et 79 ans) ; 43,1 % étaient des femmes ; et 72,5 % étaient identifiés comme étant d'origine caucasienne, 21,4 % d'origine asiatique et 1 % d'origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d'aminosalicylés oraux, de MTX, de 6-MP, d'AZA et/ou de corticoïdes oraux. À l'inclusion, 72,5 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,8 % des patients recevaient des immunomodulateurs (MTX, 6-MP ou AZA) et 43,1 % des patients recevaient des corticoïdes. L'utilisation concomitante de traitements biologiques ou d'inhibiteurs de JAK n'était pas autorisée.

Au total, 49,1 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique et/ou inhibiteur de JAK. Parmi ces patients, 87,5 %, 54,1 % et 18 % n'avaient pas précédemment répondu à un anti-TNF, au védolizumab ou à un inhibiteur de JAK, respectivement, et 47,4 % n'avaient pas répondu à 2 ou plusieurs de ces traitements. Au total, 48,4 % des patients étaient naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK, et 2,6 % avaient déjà reçu un traitement par biologique ou un inhibiteur de JAK sans échec documenté.

Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 3).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 12 dans le groupe traité par guselkumab par rapport au groupe placebo.

Tableau 3 : Proportion de patients atteignant les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 12 dans l'étude QUASAR IS

Critère d'évaluation		Placebo %	Guselkumab 200 mg IV en inductiona %	Différence de traitement (IC à 95 %)
Rémission cliniqueb
	Population totale	8 % (N = 280)	23 % (N = 421)	15 % (10 %, 20 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	12 % (N = 137)	32 % (N = 202)	20 % (12 %, 28 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	4 % (N = 136)	13 % (N = 208)	9 % (3 %, 14 %)
Rémission symptomatiquef
	Population totale	21 % (N = 280)	50 % (N = 421)	29 % (23 %, 36 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	26 % (N = 137)	60 % (N = 202)	34 % (24 %, 44 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	14 % (N = 136)	38 % (N = 208)	24 % (16 %, 33 %)
Cicatrisation endoscopiqueg
	Population totale	11 % (N = 280)	27 % (N = 421)	16 % (10 %, 21 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	17 % (N = 137)	38 % (N = 202)	21 % (12 %, 30 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	5 % (N = 136)	15 % (N = 208)	10 % (4 %, 16 %)
Réponse cliniqueh
	Population totale	28 % (N = 280)	62 % (N = 421)	34 % (27 %, 41 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	35 % (N = 137)	71 % (N = 202)	36 % (26 %, 46 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	20 % (N = 136)	51 % (N = 208)	32 % (22 %, 41 %)
Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueusei
	Population totale	8 % (N = 280)	24 % (N = 421)	16 % (11 %, 21 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	11 % (N = 137)	33 % (N = 202)	22 % (13 %, 30 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	4 % (N = 136)	13 % (N = 208)	9 % (3 %, 15 %)
Réponse à la fatiguej
	Population totale	21 % (N = 280)	41 % (N = 421)	20 % (13 %, 26 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	29 % (N = 137)	42 % (N = 202)	12 % (2 %, 23 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	13 % (N = 136)	38 % (N = 208)	25 % (17 %, 34 %)
Rémission IBDQk
	Population totale	30 % (N = 280)	51 % (N = 421)	22 % (15 %, 29 %)c
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKd	34 % (N = 137)	62 % (N = 202)	28 % (18 %, 38 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou d'un inhibiteur de JAKe	24 % (N = 136)	39 % (N = 208)	15 % (5 %, 25 %)

^a Guselkumab 200 mg en traitement d'induction par voie intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8.

^b Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'inclusion, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

^c p < 0,001, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) selon la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel (ajustée en fonction des facteurs de stratification : statut d'échec à un agent biologique et/ou à un inhibiteur de JAK et utilisation concomitante de corticoïdes à l'inclusion).

^d 7 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 11 patients dans le groupe guselkumab avaient déjà été exposés à un agent biologique ou un inhibiteur de JAK, mais y avaient répondu.

^e Correspond à une réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) et/ou à un inhibiteur de Janus kinase (JAK) pour la rectocolite hémorragique.

^f Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur initiale à l'inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0.

^g Un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

^h Diminution par rapport à la valeur initiale à l'inclusion du score Mayo modifié ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

ⁱ Une combinaison de cicatrisation histologique [infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, aucune destruction de cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes] et de cicatrisation endoscopique comme défini ci-dessus.

^j La fatigue a été évaluée à l'aide du questionnaire abrégé 7a PROMIS-Fatigue. La réponse à la fatigue était définie par une amélioration ≥ 7 points par rapport à l'inclusion, considérée comme cliniquement significative.

^k Score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin ≥ 170.

L'étude QUASAR IS et l'étude de recherche de dose à l'induction QUASAR, ont également inclus 48 patients avec un score mMS à l'inclusion de 4, un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1. Chez les patients avec un score mMS à l'inclusion de 4, l'efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 12, était cohérente avec celle de l'ensemble de la population atteinte de rectocolite hémorragique active modérée à sévère.

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles

Des diminutions des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles ont été observées dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab et ont continué à diminuer jusqu'à la semaine 12.

Étude d'entretien : QUASAR MS

L'étude QUASAR MS a évalué 568 patients ayant obtenu une réponse clinique 12 semaines après l'administration intraveineuse du guselkumab dans l'étude QUASAR IS ou issus de l'étude de recherche de dose à l'induction QUASAR. Dans l'étude QUASAR MS, ces patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par voie sous-cutanée : soit du guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines, soit du guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines soit du placebo pendant 44 semaines.

Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 44. Les critères d'évaluation secondaires à la semaine 44 comprenaient, mais n'étaient pas limités à, la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 4).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 44 dans les deux groupes traités par guselkumab par rapport au groupe placebo.

Tableau 4 : Proportion de patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 44 dans l'étude QUASAR MS

Critère d'évaluation		Placebo %	Guselkumab 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines injection sous-cutanéea %	Guselkumab 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines injection sous-cutanéeb %	Différence de traitement (IC à 95 %)
					Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Rémission cliniquec
	Population totaled	19 % (N = 190)	45 % (N = 188)	50 % (N = 190)	25 % (16 %, 34 %)e	30 % (21 %, 38 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	26 % (N = 108)	50 % (N = 105)	58 % (N = 96)	24 % (12 %, 36 %)	29 % (17 %, 41 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	8 % (N = 75)	40 % (N = 77)	40 % (N = 88)	30 % (19 %, 42 %)	32 % (21 %, 44 %)
Rémission symptomatiqueh
	Population totaled	37 % (N = 190)	70 % (N = 188)	69 % (N = 190)	32 % (23 %, 41 %)e	31 % (21 %, 40 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	46 % (N = 108)	74 % (N = 105)	76 % (N = 96)	28 % (15 %, 40 %)	28 % (15 %, 41 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	24 % (N = 75)	65 % (N = 77)	60 % (N = 88)	39 % (26 %, 52 %)	37 % (23 %, 50 %)
Rémission clinique sans corticoïdesi
	Population totaled	18 % (N = 190)	45 % (N = 188)	49 % (N = 190)	26 % (17 %, 34 %)e	29 % (20 %, 38 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	26 % (N = 108)	50 % (N = 105)	56 % (N = 96)	24 % (12 %, 36 %)	27 % (14 %, 39 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	7 % (N = 75)	40 % (N = 77)	40 % (N = 88)	32 % (21 %, 43 %)	34 % (23 %, 45 %)
Cicatrisation endoscopiquej
	Population totaled	19 % (N = 190)	49 % (N = 188)	52 % (N = 190)	30 % (21 %, 38 %)e	31 % (22 %, 40 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	26 % (N = 108)	53 % (N = 105)	59 % (N = 96)	27 % (15 %, 40 %)	30 % (18 %, 42 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	8 % (N = 75)	45 % (N = 77)	42 % (N = 88)	36 % (24 %, 48 %)	35 % (23 %, 46 %)
Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueusek
	Population totaled	17 % (N = 190)	44 % (N = 188)	48 % (N = 190)	26 % (17 %, 34 %)e	30 % (21 %, 38 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	23 % (N = 108)	50 % (N = 105)	56 % (N = 96)	26 % (14 %, 38 %)	30 % (17 %, 42 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	8 % (N = 75)	38 % (N = 77)	39 % (N = 88)	28 % (16 %, 39 %)	31 % (20 %, 43 %)
Réponse cliniquel
	Population totaled	43 % (N = 190)	78 % (N = 188)	75 % (N = 190)	34 % (25 %, 43 %)e	31 % (21 %, 40 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	54 % (N = 108)	83 % (N = 105)	81 % (N = 96)	29 % (17 %, 41 %)	26 % (14 %, 39 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	28 % (N = 75)	70 % (N = 77)	67 % (N = 88)	41 % (27 %, 54 %)	39 % (26 %, 53 %)
Maintien de la rémission clinique à la semaine 44 chez les patients ayant obtenu une rémission clinique 12 semaines après l'induction
	Population totaleq	34 % (N = 59)	61 % (N = 66)	72 % (N = 69)	26 % (9 %, 43 %)m	38 % (23 %, 54 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKr	34 % (N = 41)	65 % (N = 43)	79 % (N = 48)	31 % (9 %, 51 %)	45 % (25 %, 62 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	27 % (N = 15)	60 % (N = 20)	56 % (N = 18)	33 % (-1 %, 62 %)	29 % (-6 %, 59 %)
Normalisation endoscopiquen
	Population totaled	15 % (N = 190)	35 % (N = 188)	34 % (N = 190)	18 % (10 %, 27 %)e	17 % (9 %, 25 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	20 % (N = 108)	38 % (N = 105)	42 % (N = 96)	17 % (6 %, 29 %)	17 % (6 %, 29 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	8 % (N = 75)	31 % (N = 77)	24 % (N = 88)	21 % (10 %, 33 %)	16 % (6 %, 26 %)
Réponse à la fatigueo
	Population totaled	29 % (N = 190)	51 % (N = 188)	43 % (N = 190)	20 % (11 %, 29 %)e	13 % (3 %, 22 %)m
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	36 % (N = 108)	51 % (N = 105)	53 % (N = 96)	15 % (2 %, 28 %)	16 % (3 %, 29 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	19 % (N = 75)	47 % (N = 77)	32 % (N = 88)	27 % (13 %, 40 %)	13 % (1 %, 26 %)
Rémission IBDQp
	Population totaled	37 % (N = 190)	64 % (N = 188)	64 % (N = 190)	26 % (17 %, 36 %)e	26 % (16 %, 35 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique et d'un inhibiteur de JAKf	49 % (N = 108)	68 % (N = 105)	74 % (N = 96)	19 % (6 %, 32 %)	24 % (11 %, 37 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique et/ou un inhibiteur de JAKg	19 % (N = 75)	58 % (N = 77)	53 % (N = 88)	38 % (26 %, 50 %)	35 % (23 %, 48 %)

^a Guselkumab 100 mg en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines après le traitement d'induction.

^b Guselkumab 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines après le traitement d'induction.

^c Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'inclusion, un sous-score de saignement rectal de 0, et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

^d Patients ayant obtenu une réponse clinique 12 semaines après l'administration intraveineuse de guselkumab dans l'étude d'induction QUASAR ou l'étude de recherche de dose à l'induction QUASAR.

^e p < 0,001, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) d'après la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée pour les facteurs de stratification de la randomisation.

^f 7 patients supplémentaires dans le groupe placebo, 6 patients dans le groupe guselkumab 100 mg et 6 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient reçu un traitement par un agent biologique ou à un inhibiteur de JAK, sans échec documenté.

^g Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) et/ou à un inhibiteur de Janus kinase (JAK) pour la rectocolite hémorragique.

^h Un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur initiale à l'inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0.

ⁱ Ne nécessitant pas de traitement par corticoïdes pendant au moins 8 semaines avant la semaine 44 et répondant également aux critères de rémission clinique à la semaine 44.

^j Un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité.

^k Une combinaison de cicatrisation histologique [infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, aucune destruction de cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes] et de cicatrisation endoscopique comme défini ci-dessus.

^l Diminution par rapport à la valeur initiale à l'induction du score Mayo modifié ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

^m p < 0,01, différence de traitement ajustée (IC à 95 %) basée sur la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée en fonction des facteurs de stratification de randomisation

ⁿ Un sous-score endoscopique de 0.

^o La fatigue a été évaluée à l'aide du questionnaire abrégé 7a PROMIS-Fatigue. La réponse à la fatigue était définie par une amélioration ≥ 7 points par rapport à l'inclusion, considérée comme cliniquement significative.

^p Score total au questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin ≥ 170.

^q Patients ayant obtenu une rémission clinique 12 semaines après l'administration intraveineuse de guselkumab dans l'étude d'induction QUASAR ou l'étude de recherche de dose à l'induction QUASAR.

^r 3 patients supplémentaires dans le groupe placebo, 3 patients dans le groupe guselkumab 100 mg et 3 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient reçu un traitement par un agent biologique ou à un inhibiteur de JAK, sans échec documenté.

Dans les études QUASAR IS et QUASAR MS, l'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel et du traitement antérieur par un traitement biologique ou un inhibiteur de JAK.

Dans l'étude QUASAR MS, les patients ayant une charge inflammatoire élevée après l'achèvement du schéma d'induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par rapport à l'administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Des différences numériques cliniquement significatives > 15 % ont été observées entre les deux groupes de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 3 mg/l après l'achèvement du schéma d'induction pour les critères d'évaluation suivants à la semaine 44 : rémission clinique (48 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), maintien de la rémission clinique (88 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 50 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), rémission clinique sans corticoïdes (46 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), cicatrisation endoscopique (52 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 35 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (46 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 29 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines).

L'étude QUASAR MS a inclus 31 patients avec un score mMS à l'induction de 4, incluant un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1 qui avaient obtenu une réponse clinique 12 semaines après l'administration intraveineuse du guselkumab dans l'étude QUASAR IS ou l'étude de recherche de dose à l'induction QUASAR. Chez ces patients, l'efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 44, était cohérente avec celle de la population totale.

Rémission symptomatique dans le temps

Dans l'étude QUASAR MS, la rémission symptomatique définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur à l'inclusion et un sous-score de saignement rectal de 0, s'est maintenue jusqu'à la semaine 44 dans les deux groupes de traitement par guselkumab, tandis qu'une baisse a été observée dans le groupe placebo (Figure 1) :

Figure 1 : Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu'à la semaine 44 dans l'étude QUASAR MS

Répondeurs à la semaine 24 au traitement prolongé par guselkumab

Les patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d'induction ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée les semaines 12, 16 et 20. Dans l'étude QUASAR IS, 66/120 (55 %) patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d'induction ont obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Les répondeurs au guselkumab à la semaine 24 sont entrés dans l'étude QUASAR MS et ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. À la semaine 44 de l'étude QUASAR MS, 83/123 (67 %) de ces patients ont maintenu une réponse clinique et 37/123 (30 %) ont obtenu une rémission clinique.

Récupération de l'efficacité après perte de réponse au guselkumab

Dix-neuf patients recevant du guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ont présenté une première perte de réponse (10 %) entre les semaines 8 et 32 de l'étude QUASAR MS. Ces patients ont reçu une administration en aveugle de guselkumab, à savoir 200 mg de guselkumab par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines, et 11 de ces patients (58 %) ont obtenu une réponse symptomatique et 5 patients (26 %) ont obtenu une rémission symptomatique après 12 semaines.

Évaluation histologique et endoscopique

La rémission histologique était définie par un score histologique de Geboes ≤ 2 B.0 (absence de neutrophiles dans la muqueuse [à la fois dans la lamina propria et l'épithélium], aucune destruction des cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes). Dans l'étude QUASAR IS, une rémission histologique à la semaine 12 a été obtenue chez 40 % des patients traités par guselkumab et chez 19 % des patients du groupe placebo. Dans l'étude QUASAR MS, une rémission histologique à la semaine 44 a été obtenue chez 59 % et 61 % des patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines et par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et 27 % des patients du groupe placebo.

La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie par un score ES de 0. Dans l'étude QUASAR IS, une normalisation endoscopique à la semaine 12 a été obtenue chez 15 % des patients traités par guselkumab et chez 5 % des patients du groupe placebo.

Résultats du critère composite histologique-endoscopique de la muqueuse

Une rémission symptomatique combinée, une normalisation endoscopique, une rémission histologique et un taux de calprotectine fécale ≤ 250 mg/kg à la semaine 44 ont été atteints par une plus grande proportion de patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines par rapport au placebo (22 % et 28 % contre 9 %, respectivement).

Qualité de vie liée à la santé

À la semaine 12 de l'étude QUASAR IS, les patients recevant le guselkumab ont présenté des améliorations plus importantes et cliniquement significatives par rapport à l'inclusion, en comparaison au placebo, sur le critère de qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), évaluée par le score IBDQ total, et de tous les domaines du score IBDQ (symptômes intestinaux, notamment douleur abdominale et urgence fécale (impériosités), fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale). Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par guselkumab dans l'étude QUASAR MS jusqu'à la semaine 44.

Hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique

Jusqu'à la semaine 12 de l'étude QUASAR IS, une proportion plus faible de patients dans le groupe guselkumab par rapport au groupe placebo a été hospitalisée en raison d'une rectocolite hémorragique (1,9 %, 8/421, contre 5,4 %, 15/280).

ASTRO

Dans l'étude ASTRO, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines ; ou guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines ; ou le placebo.

Au total, 418 patients ont été évalués. L'âge médian des patients était de 40 ans (compris entre 18 et 80 ans) ; 38,8 % étaient des femmes ; et 64,6 % étaient identifiés comme d'origine caucasienne, 28,9 % d'origine asiatique et 3,1 % d'origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d'aminosalicylés oraux, d'immunomodulateurs (AZA, 6-MP, MTX) et/ou de corticoïdes oraux (jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent). À l'inclusion, 77,3 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,1 % des immunomodulateurs et 32,8 % des corticoïdes. L'utilisation concomitante de traitements biologiques, d'inhibiteurs de JAK ou de S1PRM n'était pas autorisée. Au total, 40,2 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM, 58,1 % étaient naïfs de traitement biologique, d'inhibiteur de JAK et S1PRM, et 1,7 % avaient déjà reçu un traitement biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM sans échec documenté.

Dans ASTRO, le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique à la semaine 12, telle que définie par le mMS. Les critères d'évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (voir Tableau 5). Les critères d'évaluation secondaires à la semaine 24 incluaient la rémission clinique et la cicatrisation endoscopique (voir Tableau 6).

Tableau 5 : Proportion de patients atteignant les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 12 dans ASTRO

Critère d'évaluation		Placebo %	Guselkumab 400 mg induction sous-cutanéea %	Différence de traitement vs Placebo (IC à 95 %)b
Rémission cliniquec
	Population totale	6 % (N = 139)	28 % (N = 279)	21 % (15 %, 28 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	9 % (N = 79)	36 % (N = 164)	27 % (18 %, 37 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	4 % (N = 56)	16 % (N = 112)	12 % (3 %, 20 %)
Rémission symptomatiqued
	Population totale	21 % (N = 139)	51 % (N = 279)	30 % (22 %, 39 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	25 % (N = 79)	59 % (N = 164)	34 % (22 %, 46 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRM g	14 % (N = 56)	41 % (N = 112)	26 % (13 %, 39 %)
Cicatrisation endoscopiqueh
	Population totale	13 % (N = 139)	37 % (N = 279)	24 % (17 %, 32 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	18 % (N = 79)	46 % (N = 164)	28 % (17 %, 40 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	7 % (N = 56)	24 % (N = 112)	16 % (6 %, 26 %)
Réponse cliniquei
	Population totale	35 % (N = 139)	66 % (N = 279)	31 % (22 %, 40 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	42 % (N = 79)	71 % (N = 164)	30 % (17 %, 43 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	25 % (N = 56)	57 % (N = 112)	31 % (17 %, 45 %)
Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueusej
	Population totale	11 % (N = 139)	30 % (N = 279)	20 % (12 %, 27 %)e
	Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	14 % (N = 79)	38 % (N = 164)	25 % (14 %, 35 %)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	7 % (N = 56)	19 % (N = 112)	11 % (1 %, 20 %)

^a Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8

^b La différence de traitement ajustée et les IC étaient basés sur la différence de risque commune en utilisant les pondérations de strates de Mantel-Haenszel et l'estimateur de variance de Sato. Les variables de stratification utilisées étaient le statut d'échec préalable à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM (Oui ou Non), et le sous-score endoscopique de Mayo à l'inclusion (modéré [2] ou sévère [3]).

^c Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'inclusion, sous-score de saignement rectal de 0, et sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

^d Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'induction, sous-score de saignement rectal de 0

^e p < 0,001

^f 4 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 3 patients dans le groupe guselkumab avaient déjà été exposés à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM sans échec documenté

^g Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance à la thérapie biologique (anti-TNF, védolizumab), inhibiteur de JAK et/ou S1PRM pour la rectocolite hémorragique

^h Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

ⁱ Diminution par rapport à l'inclusion du score Mayo modifié de ≥ 30 % et ≥ 2 points, avec soit une diminution ≥ 1 point par rapport à l'inclusion du sous-score de saignement rectal soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1

^j Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité et score de Geboes ≤ 3,1 (infiltration neutrophilique dans < 5 % des cryptes, sans destruction de cryptes, sans érosions, ulcérations ou tissu de granulation).

Tableau 6 : Proportion de patients atteignant le critère d'évaluation d'efficacité à la semaine 24 dans l'étude ASTRO

Critère d'évaluation	Placebo %	Guselkumab 400 mg induction SC → 100 mg toutes les 8 semaines en injection sous-cutanéea %	Guselkumab 400 mg induction SC → 200 mg toutes les 4 semaines en injection sous-cutanéeb %	Différence de traitement vs Placebo (IC à 95 %)c
				Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Rémission cliniqued
Population totale	9 % (N = 139)	35 % (N = 139)	36 % (N = 140)	26 % (17 %, 35 %)e	27 % (18 %, 36 %)e
Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	13 % (N = 79)	49 % (N = 81)	43 % (N = 83)	37 % (24 %, 50 %)	31 % (18 %, 44 %)
Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	5 % (N = 56)	16 % (N = 57)	27 % (N = 55)	10 % (-1 %, 21 %)	21 % (9 %, 34 %)
Cicatrisation endoscopiqueh
Population totale	12 % (N = 139)	40 % (N = 139)	45 % (N = 140)	28 % (18 %, 38 %)e	33 % (23 %, 42 %)e
Naïfs d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK et d'un S1PRMf	18 % (N = 79)	54 % (N = 81)	52 % (N = 83)	37 % (23 %, 51 %)	34 % (21 %, 48 %)
Antécédent d'échec d'un traitement biologique, d'un inhibiteur de JAK, et/ou d'un S1PRMg	5 % (N = 56)	19 % (N = 57)	36 % (N = 55)	13 % (1 %, 25 %)	30 % (17 %, 44 %)

^a Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines

^b Guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines

^c La différence de traitement ajustée et les IC étaient basés sur la différence de risque commune en utilisant les pondérations de strates de Mantel-Haenszel et l'estimateur de variance de Sato. Les variables de stratification utilisées étaient le statut d'échec préalable à un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM (Oui ou Non), et le sous-score endoscopique de Mayo à l'inclusion (modéré [2] ou sévère [3]).

^d Sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'inclusion, sous-score de saignement rectal de 0, et sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

^e p < 0,001

^f 4 patients supplémentaires dans le groupe placebo, 1 patient dans le groupe guselkumab 100 mg, et 2 patients dans le groupe guselkumab 200 mg avaient déjà été exposés à un biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM, sans échec de traitement documenté

^g Comprend réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance à la thérapie biologique (anti-TNF, védolizumab), inhibiteur de JAK et/ou S1PRM pour la rectocolite hémorragique

^h Sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans friabilité

Rémission symptomatique dans le temps

Dans l'étude ASTRO, une proportion plus élevée de patients dans les groupes traités par guselkumab a atteint la rémission symptomatique par rapport au groupe placebo à la semaine 12, la rémission symptomatique étant définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l'inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0 observé (Figure 2) :

Figure 2 : Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu'à la semaine 12 dans l'étude ASTRO

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles

Une diminution des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles a été observée dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo.

Évaluation histologique et endoscopique

La rémission histologique à la semaine 12 a été atteinte chez 44 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, contre 20 % des patients sous placebo.

La normalisation endoscopique à la semaine 24 a été atteinte chez 21 % et 26 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg administré par injection sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines, ou de guselkumab 200 mg administré par injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines, respectivement, contre 4 % des patients sous placebo.

Douleurs abdominales et impériosité

Une proportion plus élevée de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée ne présentait aucune douleur abdominale (56 % vs 31 %) et aucune impériosité fécale (49 % vs 24 %) par rapport au placebo à la semaine 12.

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la maladie a été évaluée avec l'IBDQ. Une proportion plus élevée de patients du groupe combiné guselkumab 400 mg SC (61 %) a atteint la rémission IBDQ à la semaine 12 par rapport au groupe placebo (34 %).

Maladie de Crohn

L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase III chez des patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes oraux, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP MTX) et/ou à une thérapie biologique (anti-TNF ou védolizumab) : deux études au design identique de 48 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par traitement actif (ustekinumab), en groupes parallèles (GALAXI 2 et GALAXI 3) et une étude multicentrique de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles (GRAVITI). Les trois études avaient un design de traitement continu : les patients randomisés pour recevoir le guselkumab (ou l'ustekinumab pour GALAXI 2 et GALAXI 3) ont maintenu cette attribution de traitement pendant la durée de l'étude.

GALAXI 2 et GALAXI 3

Dans les études de Phase III GALAXI 2 et GALAXI 3, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 et ≤ 450 et un score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée). Les critères supplémentaires pour GALAXI 2/3 comprenaient une fréquence quotidienne moyenne des selles (SF) > 3 ou un score quotidien moyen de douleur abdominale (AP) > 1.

Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:2:2:1 pour recevoir une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d'un traitement d'entretien par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ; ou une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d'un traitement d'entretien par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ; ou une induction intraveineuse d'ustekinumab à environ 6 mg/kg à la semaine 0, suivie d'un traitement d'entretien par 90 mg d'ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou un placebo. Les non-répondeurs au placebo ont reçu de l'ustekinumab à partir de la semaine 12.

Au total, 1 021 patients ont été évalués dans GALAXI 2 (n = 508) et GALAXI 3 (n = 513). L'âge médian était de 34 ans (compris entre 18 et 83 ans) ; 57,6 % étaient des hommes ; et 74,3 % étaient identifiés comme étant d'origine caucasienne, 21,3 % d'origine asiatique et 1,5 % d'origine noire.

Dans GALAXI 2, 52,8 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 7,5 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,9 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 5,3 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l'inclusion, 37,4 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 29,9 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Dans GALAXI 3, 51,9 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,3 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 9,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,5 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 6,6 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l'inclusion, 36,1 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 30,2 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d'évaluation et des critères d'évaluation secondaires majeurs comparés au placebo dans GALAXI 2 et GALAXI 3 sont présentés dans les Tableaux 7 (Semaine 12) et 8 (Semaine 48). Les résultats des critères d'évaluation secondaires majeurs à la semaine 48 comparé à l'ustekinumab sont présentés dans les Tableaux 9 et 10.

Tableau 7 : Proportion de patients remplissant les co-critères principaux d'évaluation et critères secondaires majeurs d'efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 12 dans GALAXI 2 et GALAXI 3

		GALAXI 2		GALAXI 3
		Placebo %	Induction intraveineuse de guselkumaba %	Placebo %	Induction intraveineuse de guselkumaba %
Co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité
Rémission cliniqueb à la semaine 12
	Population totale	22 % (N = 76)	47 %i (N = 289)	15 % (N = 72)	47 %i (N = 293)
	Naïf d'un traitement biologiquec	18 % (N = 34)	50 % (N = 121)	15 % (N = 27)	50 % (N = 123)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiqued	23 % (N = 39)	45 % (N = 150)	15 % (N = 39)	47 % (N = 150)
Réponse endoscopiquee à la semaine 12
	Population totale	11 % (N = 76)	38 %i (N = 289)	14 % (N = 72)	36 %i (N = 293)
	Naïf d'un traitement biologiquec	15 % (N = 34)	51 % (N = 121)	22 % (N = 27)	41 % (N = 123)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiqued	5 % (N = 39)	27 % (N = 150)	8 % (N = 39)	31 % (N = 150)
Critères d'évaluation secondaires majeurs de l'efficacité
Rémission PRO-2f à la semaine 12
	Population totale	21 % (N = 76)	43 %i (N = 289)	14 % (N = 72)	42 %i (N = 293)
	Naïf d'un traitement biologiquec	24 % (N = 34)	43 % (N = 121)	15 % (N = 27)	47 % (N = 123)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiqued	13 % (N = 39)	41 % (N = 150)	13 % (N = 39)	39 % (N = 150)
Réponse à la fatigueg à la semaine 12
	Population totale	29 % (N = 76)	45 %j (N = 289)	18 % (N = 72)	43 %i (N = 293)
	Naïf d'un traitement biologiquec	32 % (N = 34)	48 % (N = 121)	19 % (N = 27)	46 % (N = 123)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiqued	26 % (N = 39)	41 % (N = 150)	18 % (N = 39)	43 % (N = 150)
Rémission endoscopiqueh à la semaine 12
	Population totale	1 % (N = 76)	15 % (N = 289)	8 % (N = 72)	16 % (N = 293)
	Naïf d'un traitement biologiquec	3 % (N = 34)	22 % (N = 121)	19 % (N = 27)	25 % (N = 123)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiqued	0 % (N = 39)	9 % (N = 150)	0 % (N = 39)	9 % (N = 150)

^a Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Deux groupes de traitement par guselkumab ont été combinés pour cette colonne, car les patients ont reçu le même schéma posologique d'induction intraveineuse avant la semaine 12.

^b La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

^c 9 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 38 patients dans le groupe guselkumab 200 mg par voie intraveineuse avaient déjà été exposés à un traitement biologique, mais n'avaient pas échoué à ce traitement.

^d Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (anti-TNF ou védolizumab) pour la maladie de Crohn.

^e La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

^f La rémission PRO-2 est définie par un score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et un score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et par l'absence d'aggravation de l'AP ou du SF comparé à la référence.

^g La réponse à la fatigue est définie par une amélioration ≥ 7 points au questionnaire abrégé sur la fatigue PROMIS 7a.

^h La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

ⁱ p < 0,001

^j p < 0,05

Tableau 8 : Proportion de patients remplissant les critères d'évaluation secondaires majeurs d'efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 48 dans GALAXI 2 et GALAXI 3

		GALAXI 2			GALAXI 3
		Placebo	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéea	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semaines injection sous-cutanéeb	Placebo (N = 72)	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéea	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semaines injection sous-cutanéeb
Rémission clinique sans corticoïdesc à la semaine 48f
	Population totale	12 % (N = 76)	45 %e (N = 143)	51 %e (N = 146)	14 % (N = 72)	44 %e (N = 143)	48 %e (N = 150)
Réponse endoscopiqued à la semaine 48f
	Population totale	7 % (N = 76)	38 %e (N = 143)	38 %e (N = 146)	6 % (N = 72)	33 %e (N = 143)	36 %e (N = 150)

^a Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^b Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^c La rémission clinique sans corticoïdes est définie par un score CDAI < 150 à la semaine 48 et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 48.

^d La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

^e p < 0,001

^f Les participants qui répondaient aux critères de réponse inadéquate à la semaine 12 étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 48, quel que soit le bras de traitement.

Tableau 9 : Proportion de patients remplissant les critères d'évaluation secondaires majeurs d'efficacité du guselkumab comparé à l'ustekinumab à la semaine 48 dans GALAXI 2 et GALAXI 3

GALAXI 2					GALAXI 3
		Induction intraveineuse d'ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéea	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéeb	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semaines injection sous-cutanéec	Induction intraveineuse d'ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéea	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéeb	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semaines injection sous-cutanéec
Rémission clinique à la semaine 48 et réponse endoscopiqued à la semaine 48
	Population totale	39 % (N = 143)	42 % (N = 143)	49 % (N = 146)	28 % (N = 148)	41 %k (N = 143)	45 %k (N = 150)
Réponse endoscopiquee à la semaine 48l
	Population totale	42 % (N = 143)	49 % (N = 143)	56 % (N = 146)	32 % (N = 148)	47 % (N = 143)	49 % (N = 150)
Rémission endoscopiquef à la semaine 48
	Population totale	20 % (N = 143)	27 % (N = 143)	24 % (N = 146)	13 % (N = 148)	24 %k (N = 143)	19 % (N = 150)
Rémission cliniqueg à la semaine 48
	Population totale	65 % (N = 143)	64 % (N = 143)	75 % (N = 146)	61 % (N = 148)	66 % (N = 143)	66 % (N = 150)
Rémission clinique sans corticoïdesh à la semaine 48l
	Population totale	61 % (N = 143)	63 % (N = 143)	71 % (N = 146)	59 % (N = 148)	64 % (N = 143)	64 % (N = 150)
Rémission clinique durablei à la semaine 48
	Population totale	45 % (N = 143)	46 % (N = 143)	52 % (N = 146)	39 % (N = 148)	50 % (N = 143)	49 % (N = 150)
Rémission PRO-2j à la semaine 48
	Population totale	59 % (N = 143)	60 % (N = 143)	69 % (N = 146)	53 % (N = 148)	58 % (N = 143)	56 % (N = 150)

^a Induction intraveineuse de 6 mg/kg d'ustekinumab à la semaine 0, puis 90 mg d'ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^b Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^c Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^d Une combinaison de rémission clinique et de réponse endoscopique, comme défini ci-dessous.

^e La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

^f La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

^g La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

^h La rémission clinique sans corticoïdes est définie par un score CDAI < 150 à la semaine 48 et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 48.

ⁱ Une rémission clinique durable est définie par un score CDAI < 150 pour ≥ 80 % de toutes les visites entre la semaine 12 et la semaine 48 (au moins 8 visites sur 10), qui doit inclure la semaine 48.

^j La rémission PRO-2 est définie par un score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et un score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et par l'absence d'aggravation de l'AP ou du SF comparé à la référence.

^k p < 0,05

^l Les réponses à la semaine 48 ont été évaluées indépendamment de la réponse clinique à la semaine 12

Tableau 10 : Proportion de patients remplissant les critères d'évaluation d'efficacité du guselkumab comparé à l'ustekinumab à la semaine 48 dans les études poolées GALAXI 2 et GALAXI 3

		Injection intraveineuse d'ustekinumab 6 mg/kg → injection sous-cutanée de 90 mg toutes les 8 semainesa	Induction intraveineuse de guselkumab → 100 mg toutes les 8 semaines injection sous-cutanéeb	Induction intraveineuse de guselkumab → 200 mg toutes les 4 semaines injection sous-cutanéec
Rémission clinique à la semaine 48 et réponse endoscopiqued à la semaine 48
	Population totale	34 % (N = 291)	42 % (N = 286)	47 % (N = 296)
	Naïf d'un traitement biologiquee	43 % (N = 121)	51 % (N = 116)	55 % (N = 128)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquef	26 % (N = 156)	37 % (N = 153)	41 % (N = 147)
Réponse endoscopiqueg à la semaine 48
	Population totale	37 % (N = 291)	48 % (N = 286)	53 % (N = 296)
	Naïf d'un traitement biologiquee	43 % (N = 121)	59 % (N = 116)	59 % (N = 128)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquef	31 % (N = 156)	43 % (N = 153)	47 % (N = 147)
Rémission endoscopiqueh à la Semaine 48
	Population totale	16 % (N = 291)	25 % (N = 286)	21 % (N = 296)
	Naïf d'un traitement biologiquee	19 % (N = 121)	34 % (N = 116)	27 % (N = 128)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquef	13 % (N = 156)	21 % (N = 153)	14 % (N = 147)
Rémission cliniquei à la semaine 48
	Population totale	63 % (N = 291)	65 % (N = 286)	70 % (N = 296)
	Naïf d'un traitement biologiquee	75 % (N = 121)	73 % (N = 116)	77 % (N = 128)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquef	53 % (N = 156)	61 % (N = 153)	64 % (N = 147)

^a Induction intraveineuse de 6 mg/kg d'ustekinumab à la semaine 0, puis 90 mg d'ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^b Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et 8, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^c Induction intraveineuse de guselkumab 200 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie de guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et jusqu'à 48 semaines au maximum.

^d Une combinaison de rémission clinique et de réponse endoscopique, comme défini ci-dessous.

^e 14 patients supplémentaires dans le groupe placebo ustekinumab, 21 patients dans le groupe guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et 17 patients dans le groupe guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines avaient déjà été précédemment exposés à un traitement biologique, mais n'avaient pas échoué à cette thérapie.

^f Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) pour la maladie de Crohn.

^g La réponse endoscopique est définie par une amélioration ≥ 50 % du score SES-CD ou du score SES-CD ≤ 2 comparé à la référence.

^h La rémission endoscopique est définie par un score SES-CD ≤ 2.

ⁱ La rémission clinique est définie par un score CDAI < 150.

Dans GALAXI 2 et GALAXI 3, l'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et du poids corporel.

Dans l'analyse poolée des sous-populations des études de Phase III de GALAXI, les patients présentant une charge inflammatoire élevée après la fin de l'induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé à l'administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Une différence cliniquement significative a été observée entre les deux groupes de dose de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 5 mg/L après la fin de l'induction, pour les critères d'évaluation de rémission clinique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 54,1 % contre 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines : 71,0 %) ; de réponse endoscopique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 36,5 % contre 200 mg toutes les 4 semaines : 50,5 %) ; et de rémission PRO-2 à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 51,8 % contre 200 mg toutes les 4 semaines : 61,7 %)

Rémission clinique dans le temps

Les scores CDAI ont été enregistrés à chaque visite des patients. La proportion de patients en rémission clinique jusqu'à la semaine 48 est présentée dans la Figure 3.

Figure 3 : Proportion de patients en rémission clinique jusqu'à la semaine 48 dans les études poolées GALAXI 2 et GALAXI 3

Qualité de vie liée à la santé

Des améliorations plus importantes par rapport à l'inclusion ont été observées à la semaine 12 dans les groupes de traitement par guselkumab en comparaison au placebo pour la qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) évaluée par le score IBDQ total. Les améliorations se sont maintenues jusqu'à la semaine 48 dans les deux études.

GRAVITI

Dans l'étude de Phase III GRAVITI, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score CDAI ≥ 220 et ≤ 450 et un CD (SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée) et un SF quotidien moyen ≥ 4 ou un score AP quotidien moyen ≥ 2.

Dans l'étude GRAVITI, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir en induction le guselkumab 400 mg sous-cutané aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines, ou le guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines, ou un placebo. Tous les patients du groupe placebo qui répondaient aux critères de rattrapage ont reçu l'administration d'induction de guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée aux semaines 16, 20 et 24, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines.

Au total, 347 patients ont été évalués. L'âge médian des patients était de 36 ans (compris entre 18 et 83 ans) ; 58,5 % étaient des hommes ; et 66 % étaient identifiés comme étant d'origine caucasienne, 21,9 % d'origine asiatique et 2,6 % d'origine noire.

Dans l'étude GRAVITI, 46,4 % des patients n'avaient pas répondu à au moins un traitement biologique, 46,4 % étaient naïfs de traitement biologique et 7,2 % avaient déjà reçu un traitement biologique, mais n'avaient pas échoué à ce traitement. À l'induction de l'étude, 29,7 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 28,5 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d'évaluation et des critères d'évaluation secondaires majeurs d'efficacité comparés au placebo à la semaine 12 sont présentés dans le Tableau 11.

Tableau 11 : Proportion de patients remplissant les co-critères principaux d'évaluation et critères secondaires majeurs d'efficacité du guselkumab comparé au placebo à la semaine 12 dans GRAVITI

		Placebo	Guselkumab 400 mg injection sous-cutanéea
Co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité
Rémission cliniqueb à la semaine 12
	Population totale	21 % (N = 117)	56 %c (N = 230)
	Naïf d'un traitement biologiqued	25 % (N = 56)	50 % (N = 105)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquee	17 % (N = 53)	60 % (N = 108)
Réponse endoscopiquef à la semaine 12
	Population totale	21 % (N = 117)	41 %c (N = 230)
	Naïf d'un traitement biologiqued	27 % (N = 56)	49 % (N = 105)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquee	17 % (N = 53)	33 % (N = 108)
Critères d'évaluation secondaires majeurs de l'efficacité
Réponse cliniqueg à la semaine 12
	Population totale	33 % (N = 117)	73 %c (N = 230)
	Naïf d'un traitement biologiqued	38 % (N = 56)	68 % (N = 105)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquee	28 % (N = 53)	78 % (N = 108)
Rémission PRO-2h à la semaine 12
	Population totale	17 % (N = 117)	49 %c (N = 230)
	Naïf d'un traitement biologiqued	18 % (N = 56)	44 % (N = 105)
	Antécédent d'échec d'un traitement biologiquee	17 % (N = 53)	52 % (N = 108)

^a Guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8

^b Rémission clinique : Score CDAI < 150

^c p < 0,001

^d 8 patients supplémentaires dans le groupe placebo et 17 patients dans le groupe guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée avaient déjà été exposés à un traitement biologique, mais n'avaient pas échoué à cette thérapie.

^e Comprend une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement biologique (anti-TNF, védolizumab) pour la maladie de Crohn.

^f Réponse endoscopique : amélioration ≥ 50 % du score SES-CD comparé à la référence.

^g Réponse clinique : réduction ≥ 100 points du score CDAI comparé à la référence ou score CDAI < 150.

^h Rémission PRO-2 : Score AP quotidien moyen inférieur ou égal à 1 et score SF quotidien moyen inférieur ou égal à 3, et absence d'aggravation de l'AP ou du SF comparé à la référence.

Une rémission clinique à la semaine 24 a été obtenue par une proportion significativement plus importante de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé au placebo (60,9 % et 58,3 % contre 21,4 % respectivement, les deux valeurs de p < 0,001). Une rémission clinique à la semaine 48 a été obtenue par 60 % et 66,1 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Une réponse endoscopique à la semaine 48 a été obtenue par 44,3 % et 51,3 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Qualité de vie liée à la santé

Dans l'étude GRAVITI, des améliorations cliniquement significatives ont été observées au niveau de la qualité de vie spécifique aux MICI, évaluée par le score IBDQ total à la semaine 12 et à la semaine 24, comparé au placebo.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le guselkumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après une administration unique d'une dose de 100 mg par voie sous-cutanée chez des sujets sains, le guselkumab a atteint une concentration sérique maximale (C_max) moyenne (± ET) de 8,09 ± 3,68 μg/mL environ 5,5 jours après l'injection. La biodisponibilité absolue du guselkumab après une injection sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg a été estimée à environ 49 % chez les sujets sains.

Chez les patients atteints de psoriasis, après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, les concentrations sériques de guselkumab ont atteint l'état d'équilibre à la semaine 20. Dans deux études de Phase III chez des patients atteints de psoriasis en plaques, les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) du guselkumab à l'état d'équilibre ont été de 1,15 ± 0,73 μg/mL et de 1,23 ± 0,84 μg/mL. La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique était similaire à celle des patients atteints de psoriasis. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l'état d'équilibre était d'environ 1,2 μg/mL. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l'état d'équilibre était d'environ 3,8 μg/mL.

La pharmacocinétique du guselkumab était similaire chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et ceux de la maladie de Crohn. Suite au schéma posologique d'induction par voie intraveineuse recommandé avec 200 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne du guselkumab à la semaine 8 était de 68,27 μg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, et de 70,5 μg/mL chez des patients atteints de la maladie de Crohn.

Suite au schéma posologique d'induction par voie sous-cutanée à la dose recommandée de 400 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab à la semaine 8 a été estimée à 28,8 μg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et à 27,7 μg/mL chez les patients atteints de la maladie de Crohn. L'exposition systémique totale (ASC) après le schéma posologique d'induction recommandé était similaire après une induction sous-cutanée et intraveineuse.

Suite à un traitement d'entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre de guselkumab étaient d'environ 1,4 μg/mL et 10,7 μg/mL, respectivement.

Suite à un traitement d'entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre de guselkumab étaient d'environ 1,2 μg/mL et 10,1 μg/mL, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (V_z) après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est compris entre 7 et 10 L environ, selon les études.

Biotransformation

La voie exacte de métabolisation du guselkumab n'a pas été caractérisée. Le guselkumab étant un AcM IgG humain, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

D'après les différentes études, la clairance systémique (Cl) moyenne après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est comprise entre 0,288 et 0,479 L/jour. La demi-vie (t_1/2) moyenne du guselkumab était d'environ 17 jours chez les sujets sains, et d'environ 15 à 18 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques, selon les études, et d'environ 17 jours chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'utilisation concomitante d'AINS, d'AZA, de 6-MP, de corticoïdes oraux et de csDMARD tels que le MTX, n'affecte pas la clairance du guselkumab.

Linéarité/non-linéarité

Après injection sous-cutanée unique de doses comprises entre 10 mg et 300 mg chez des sujets sains ou atteints de psoriasis en plaques, l'exposition systémique au guselkumab (C_max et ASC) a augmenté approximativement de façon dose-proportionnelle. Les concentrations sériques de guselkumab étaient approximativement proportionnelles à la dose après administration intraveineuse chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients pédiatriques atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez les patients âgés. Sur les 1 384 patients atteints de psoriasis en plaques exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l'analyse pharmacocinétique de population, 70 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 4 patients âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 746 patients atteints de rhumatisme psoriasique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III, 38 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, aucun patient n'était âgé de 75 ans ou plus. Sur les 859 patients atteints de rectocolite hémorragique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase II/III et inclus dans l'analyse de pharmacocinétique de population, 52 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 9 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1 009 patients atteints de la maladie de Crohn exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l'analyse de pharmacocinétique de la population, 39 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 5 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les analyses pharmacocinétiques de population chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn n'ont révélé aucune modification apparente de la Cl/F estimée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Ceci suggère qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du guselkumab. On s'attend à ce que l'élimination rénale du guselkumab intact, un AcM IgG, soit faible et d'importance mineure ; de même, l'insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance du guselkumab car les AcM IgG sont principalement éliminés par catabolisme intracellulaire. D'après les analyses de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine ou la fonction hépatique n'ont pas eu d'impact significatif sur la clairance du guselkumab.

Poids corporel

La clairance et le volume de distribution du guselkumab augmentent avec l'augmentation du poids corporel ; cependant, les données observées dans les essais cliniques indiquent qu'un ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est pas justifié.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administrations répétées, et de toxicologie de la reproduction et du développement prénatal et postnatal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Lors des études de toxicologie en administrations répétées chez le singe cynomolgus, le guselkumab administré par voie intraveineuse et sous-cutanée a été bien toléré. Chez le singe, l'administration d'une dose hebdomadaire de 50 mg/kg par voie sous-cutanée a abouti à une valeur d'exposition (ASC) qui était au moins 23 fois supérieure aux expositions cliniques maximales après une dose de 200 mg administrée par voie intraveineuse. Par ailleurs, aucune immunotoxicité ou effet indésirable pharmacologique cardiovasculaire n'a été observé au cours des études de toxicologie en administrations répétées ou lors de l'étude spécifique de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire chez le singe cynomolgus.

Aucune altération prénéoplasique n'a été observée lors des évaluations histopathologiques d'animaux traités jusqu'à 24 semaines, ni après la période de récupération de 12 semaines au cours de laquelle la substance active était détectable dans le sérum.

Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée avec le guselkumab.

Des analyses effectuées 28 jours après la naissance n'ont pas permis de détecter le guselkumab dans le lait maternel des singes cynomolgus.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

2 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après avoir sorti le stylo prérempli du réfrigérateur, laisser le stylo prérempli à l'intérieur de la boîte et attendre 30 minutes qu'il atteigne la température ambiante, avant d'injecter Tremfya. Le stylo prérempli ne doit pas être agité.

Avant utilisation, il est recommandé d'inspecter visuellement le stylo prérempli. La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle, et peut contenir quelques petites particules blanches ou translucides. Tremfya ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou présente un changement de coloration, ou si elle contient de grosses particules.

Chaque boîte est accompagnée d'une notice intitulée « Instructions d'utilisation », décrivant en détail les modalités de préparation et d'administration du médicament avec le stylo prérempli.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Prescription réservée aux spécialistes en hépato-gastro-entérologie ou en médecine interne.

AMM	EU/1/17/1234/008 ; CIP 3400930314401 (1Stylo/2ml).

Prix :

1737,74 euros (1Stylo/2ml).

Médicament d'exception.

Remb Séc soc à 65 % et Collect dans les indications :

 

- traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance aux traitements conventionnels, à au moins un anti-TNFα et au védolizumab ;
- traitement d'induction par voie SC de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère uniquement chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance aux traitements conventionnels, à au moins un anti-TNFα et au védolizumab ;
- traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) d'un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d'au moins un anti-TNF ou qui ont une contre-indication médicale à ces médicaments.

 

Titulaire de l'AMM : Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique.