RIULVY 348 mg Gél gastro-rés Fl/56

RIULVY 174 mg, gélules gastrorésistantes

Gélule gastrorésistante (gélatine dure, bleu clair et blanche, de taille 0 avec une dimension d'environ 21 mm, imprimé avec « 174 » à l'encre blanche sur le corps) contenant des mini-comprimés (jaune pâle).

Flacon de 14 gélules, avec fermeture de sécurité enfant et 1 cartouche déshydratante*.

* Ne pas avaler la cartouche déshydratante.

RIULVY 348 mg, gélules gastrorésistantes

Gélule gastrorésistante (gélatine dure, bleu clair, de taille 00 avec une dimension d'environ 24 mm, imprimé avec « 348 » à l'encre blanche sur le corps) contenant des mini-comprimés (jaune pâle).

Flacon de 56 gélules, avec fermeture de sécurité enfant et 2 cartouches déshydratantes*.

* Ne pas avaler les cartouches déshydratantes.

RIULVY 174 mg, gélules gastrorésistantes

Chaque gélule gastrorésistante contient 174,2 mg de fumarate de tégomil

(174 mg de fumarate de tégomil correspondent à 120 mg de fumarate de diméthyle)

RIULVY 348 mg, gélules gastrorésistantes

Chaque gélule gastrorésistante contient 348,4 mg de fumarate de tégomil

(348 mg de fumarate de tégomil correspondent à 240 mg de fumarate de diméthyle)

Excipients :

RIULVY est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose initiale est de 174 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 348 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu'en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

Une réduction temporaire de la dose à 174 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose d'entretien recommandée de 348 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

Le fumarate de tégomil doit être pris au moment des repas (voir rubrique Pharmacocinétique). Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de fumarate de tégomil au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions et Effets indésirables).

Populations particulières

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec fumarate de tégomil ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu'un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n'a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique Pharmacocinétique). Compte tenu du mécanisme d'action de cette substance active, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Pharmacocinétique). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les enfants âgés de 13 ans et plus. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Par voie orale.

La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des mini-comprimés évite les effets irritants sur l'intestin.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

Le fumarate de tégomil et le fumarate de diméthyle sont métabolisés en fumarate de monométhyle après administration orale (voir rubrique Pharmacocinétique). Les risques associés au fumarate de tégomil devraient être similaires à ceux rapportés pour le fumarate de diméthyle, même si tous les risques énumérés ci-dessous n'ont pas été observés spécifiquement pour le fumarate de tégomil.

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le fumarate de diméthyle dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Fonction hépatique

Le traitement par le fumarate de diméthyle peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) et de bilirubine totale (≥ 2 LSN). Le délai d'apparition peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST)) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par fumarate de tégomil peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'instaurer un traitement, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement. Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le fumarate de tégomil ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

• Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l) persistant pendant plus de 6 mois.
• Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10⁹/l à < 0,8 x 10⁹/l pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué.
• Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique Pharmacodynamie). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par fumarate de tégomil après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration d'un traitement, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le fumarate de diméthyle et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec fumarate de diméthyle ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :

• durée du traitement au fumarate de tégomil. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.
• une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique Effets indésirables), et
• un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par fumarate de tégomil doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fumarate de diméthyle. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, fumarate de tégomil doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de fumarate de tégomil en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le fumarate de tégomil est possible.

Des cas de LEMP sont apparus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec fumarate de diméthyle sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fumarate de tégomil, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer le fumarate de tégomil et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu'on envisage un traitement chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale active sévère. Par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique Interactions). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions et Effets indésirables).

Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de fumarate de diméthyle depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le fumarate de diméthyle n'est pas connu.

Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre fumarate de tégomil et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo avec le fumarate de diméthyle, l'incidence des infections (60 % contre 58 %) et des infections graves (2 % contre 2 %) était similaire chez les patients sous fumarate de diméthyle ou sous placebo, respectivement.

Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de fumarate de tégomil (voir rubrique Pharmacodynamie), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par fumarate de tégomil doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par fumarate de tégomil doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par fumarate de tégomil ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 10⁹/l ou < 0,5 x 10⁹/l (voir rubrique Effets indésirables). Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes

Des cas de zona ont été observés avec le fumarate de diméthyle. La majorité des cas étaient sans gravité ; cependant, des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients prenant du fumarate de diméthyle doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Pensez à interrompre le traitement doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (voir rubrique Effets indésirables).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du fumarate de diméthyle associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par fumarate de tégomil sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir.

Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est qualitativement similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes et, par conséquent, les avertissements et précautions s'appliquent également aux patients pédiatriques. Pour les différences quantitatives dans le profil de sécurité, voir la rubrique Effets indésirables.

Excipients

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium.

Traitements anticancéreux, immunosuppresseurs ou corticothérapies

Le fumarate de tégomil n'a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du nombre d'infections.

Vaccins

L'administration concomitante de vaccins non vivants conformément aux programmes de vaccination nationaux peut être envisagée pendant le traitement par fumarate de tégomil. Dans une étude clinique menée chez 71 patients au total atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente, les patients recevant du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n = 38) ou un interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33) ont développé une réponse immunitaire comparable (définie comme une augmentation ≥ 2 fois des titres post-vaccination par rapport à la valeur avant la vaccination) à l'anatoxine tétanique (antigène de rappel) et à un vaccin méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire aux différents sérotypes d'un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent non conjugué (antigène indépendant des cellules T) a varié dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation ≥ 4 fois des titres d'anticorps, a été atteinte chez un nombre moindre de patients dans les deux groupes de traitement. De faibles différences numériques dans la réponse à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide du pneumocoque de sérotype 3 ont été observées en faveur de l'interféron non pégylé.

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par fumarate de tégomil. Les vaccins vivants pourraient comporter un risque accru d'infection clinique et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous fumarate de tégomil sauf, dans des cas exceptionnels, si ce risque potentiel est considéré comme étant inférieur au risque lié à l'absence de vaccination du patient.

Autres dérivés de l'acide fumarique

Au cours du traitement, il convient d'éviter d'utiliser simultanément d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques, ex. fumarate de diméthyle).

Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est essentiellement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l'acide tricarboxylique, sans aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque potentiel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, étude sur la glycoprotéine-p, ou études sur la liaison aux protéines du fumarate de diméthyle et du fumarate de monométhyle (un métabolite principal du fumarate de tégomil et du fumarate de diméthyle).

Effets d'autres substances sur le fumarate de diméthyle

Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme l'interféron bêta-1a en intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de détecter une interaction éventuelle avec le fumarate de diméthyle. Le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle n'a pas été modifié par ces médicaments.

Les preuves issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Dans deux études chez des volontaires sains, l'administration de 325 mg (ou équivalent) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant le fumarate de diméthyle, pendant 4 jours et pendant 4 semaines respectivement, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle. Les risques potentiels associés au traitement par l'acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l'administration concomitante avec le fumarate de tégomil chez les patients atteints de SEP de forme rémittente récurrente. L'utilisation continue à long terme (plus de 4 semaines) d'acide acétylsalicylique n'a pas été étudiée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de survenue d'effets indésirables rénaux (par exemple protéinurie, voir rubrique Effets indésirables) chez les patients traités par fumarate de tégomil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Analyses de sang/biologiques).

La consommation modérée d'alcool n'a pas modifié l'exposition au fumarate de diméthyle et n'a pas été associée à une augmentation de réactions indésirables. La consommation d'une grande quantité de boissons fortement alcoolisées (taux d'alcool supérieur à 30 % en volume) doit être évitée dans l'heure suivant la prise de fumarate de diméthyle car l'alcool peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.

Effets du fumarate de diméthyle sur d'autres substances

Même s'il n'y a pas eu d'étude avec le fumarate de tégomil, les essais in vitro d'induction du CYP n'ont pas révélé d'interaction entre le fumarate de diméthyle et les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo, l'administration concomitante de fumarate de diméthyle avec un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n'a pas induit de modification significative de l'exposition au contraceptif oral. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec les contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs ; cependant, aucun effet de fumarate de tégomil sur l'exposition à ces médicaments n'est attendu.

Population pédiatrique

Les études d'interaction avec le fumarate de diméthyle n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du fumarate de tégomil chez les femmes enceintes. Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le registre des grossesses de fumarate de diméthyle, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au fumarate de diméthyle. La durée médiane d'exposition au fumarate de diméthyle pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). L'exposition au fumarate de diméthyle au cours de cette grossesse précoce n'indique aucun effet malformatif ni aucune toxicité sur le fœtus ou sur le nouveau-né par rapport à la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au fumarate de diméthyle ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu.

Les études effectuées chez l'animal avec fumarate de diméthyle ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de fumarate de tégomil pendant la grossesse. Le fumarate de tégomil ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le fumarate de tégomil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il faut décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec fumarate de tégomil, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du fumarate de tégomil sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques avec une autre substance de fumarate de diméthyle ne suggèrent pas un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le fumarate de tégomil n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Lors de l'administration orale, le fumarate de tégomil et le fumarate de diméthyle sont rapidement métabolisés en fumarate de monométhyle avant qu'ils n'atteignent la circulation systémique, les effets indésirables sont similaires une fois les médicaments métabolisés.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées congestives (35 %) et les effets gastro-intestinaux (c'est-à-dire, diarrhées (14 %), nausées (12 %), douleurs abdominales (10 %), douleurs abdominales hautes (10 %)). Les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastro-intestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par fumarate de diméthyle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés entraînant l'arrêt du traitement (incidence > 1 %) chez les patients traités par fumarate de diméthyle étaient les bouffées congestives (3 %) et les événements gastro-intestinaux (4 %).

Dans le cadre des études cliniques contrôlées versus placebo et non contrôlées, 2 513 patients ont reçu du fumarate de diméthyle pendant une durée allant jusqu'à 12 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1 169 patients ont été traités par fumarate de diméthyle pendant au moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans. L'expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en fonction des catégories suivantes :

• Très fréquent (≥ 1/10)
• Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
• Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
• Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• Très rare (< 1/10 000)
• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes	Effet indésirable	Catégorie de fréquence
Infections et infestations	Gastro-entérite	Fréquent
	Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)	Fréquence indéterminée
	Zona	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphopénie	Fréquent
	Leucopénie	Fréquent
	Thrombocytopénie	Peu fréquent
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Peu fréquent
	Anaphylaxie	Fréquence indéterminée
	Dyspnée	Fréquence indéterminée
	Hypoxie	Fréquence indéterminée
	Hypotension	Fréquence indéterminée
	Angiœdème	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux	Sensation de brûlures	Fréquent
Affections vasculaires	Bouffées congestives	Très fréquent
	Bouffées de chaleur	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rhinorrhée	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales	Diarrhées	Très fréquent
	Douleurs abdominales hautes	Très fréquent
	Douleurs abdominales	Très fréquent
	Vomissements	Très fréquent
	Dyspepsie	Fréquent
	Gastrite	Fréquent
	Troubles gastro-intestinaux	Fréquent
	Affection gastro-intestinale	Fréquent
Affections hépatobiliaires	Augmentation de l'aspartate aminotransférase	Fréquent
	Augmentation de l'alanine aminotransférase	Fréquent
	Atteinte hépatique médicamenteuse	Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	Fréquent
	Éruption cutanée	Fréquent
	Érythème	Fréquent
	Alopécie	Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Protéinurie	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Sensation de chaleur	Fréquent
Investigations	Présence de cétones dans les urines	Très fréquent
	Présence d'albumine dans les urines	Fréquent
	Diminution du nombre de globules blancs	Fréquent

Description de certains effets indésirables

Bouffées congestives

Dans les études contrôlées versus placebo, l'incidence des bouffées congestives (34 % contre 4 %) et bouffées de chaleur (7 % contre 2 %) a augmenté chez les patients traités avec du fumarate de diméthyle par rapport au placebo, respectivement. Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d'autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par fumarate de diméthyle. Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient d'une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par fumarate de diméthyle ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions).

Gastro-intestinal

L'incidence des effets gastro-intestinaux (tels que diarrhées [14 % versus 10 %], nausées [12 % versus 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales [9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement plus élevée chez les patients traités par fumarate de diméthyle que chez les patients sous placebo. L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par fumarate de diméthyle. Pour la majorité des patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces derniers étaient légers ou modérés. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par fumarate de diméthyle ont dû arrêter leur traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux graves, notamment des gastro-entérites et des gastrites, a été observée chez 1 % des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Fonction hépatique

Sur la base des données des études contrôlées contre placebo, chez la majorité des patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, ces augmentations étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'incidence accrue d'une augmentation du taux des transaminases hépatiques chez les patients traités par fumarate de diméthyle, en comparaison au placebo, était principalement observée durant les 6 premiers mois de traitement. Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase ≥ 3 fois la LSN a été observée respectivement chez 5 % et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par fumarate de diméthyle. Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables chez les patients traités par fumarate de diméthyle ou chez ceux sous placebo. Il n'a pas été observé d'augmentations des taux de transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d'augmentations du taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN dans les études contrôlées contre placebo.

Des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et de lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament (élévations des transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après l'administration de fumarate de diméthyle ont été rapportés depuis la commercialisation ; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement.

Lymphopénie

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait avant l'instauration du traitement des valeurs normales de lymphocytes. Après le traitement par fumarate de diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % de ceux traités par fumarate de diméthyle. Un nombre de lymphocytes < 0,2 x 10⁹/l a été observé chez 1 patient traité par fumarate de diméthyle contre aucun patient sous placebo.

Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 41 % des patients traités par fumarate de diméthyle présentaient une lymphopénie (définie dans ces études comme < 0,91 x 10⁹/l). Une lymphopénie légère (taux ≥ 0,8 x 10^9/l et < 0,91 x 10⁹/l) a été observée chez 28 % des patients ; une lymphopénie modérée (taux ≥ 0,5 x 10⁹/l et < 0,8 x 10⁹/l) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 11 % des patients ; une lymphopénie sévère (taux < 0,5 x 10⁹/l) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 2 % des patients. Dans le groupe présentant une lymphopénie sévère, les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 x 10⁹/l avec la poursuite du traitement chez la majorité des patients.

De plus, dans une étude prospective non contrôlée, réalisée après commercialisation, à la semaine 48 du traitement par fumarate de diméthyle (n = 185), le nombre de lymphocytes T CD4+ avait modérément (taux ≥ 0,2 x 10⁹/l à < 0,4 x 10⁹/l) ou sévèrement (< 0,2 x 10⁹/l) diminué chez respectivement, 37 % ou 6 % des patients, tandis que les lymphocytes T CD8+ étaient plus fréquemment réduits, avec jusqu'à 59 % des patients ayant un taux < 0,2 x 10⁹/l et 25 % des patients ayant un taux < 0,1 x 10⁹/l. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées, les patients qui arrêtaient le traitement par fumarate de diméthyle avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale (voir rubrique Pharmacodynamie).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas d'infections par le virus John Cunningham (JCV) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés avec le fumarate de diméthyle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Dans l'un des essais cliniques, un patient prenant fumarate de diméthyle a développé une LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes principalement < 0,5 x 10⁹/l pendant 3,5 ans), avec une issue fatale. Dans le cadre de la post-commercialisation, la LEMP est également survenue en présence d'une lymphopénie modérée et légère (> 0,5 x 10⁹/l à < LIN, telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local).

Dans plusieurs cas de LEMP avec détermination des sous-ensembles de cellules T au moment du diagnostic de LEMP, on a constaté que le nombre de lymphocytes T CD8+ était réduit à < 0,1 x 10⁹/l, alors que les réductions du nombre de lymphocytes T CD4+ étaient variables (allant de < 0,05 à 0,5 x 10⁹/l) et étaient davantage corrélées avec la sévérité globale de la lymphopénie (< 0,5 x 10⁹/l à < LIN). En conséquence, le rapport CD4+/CD8+ a augmenté chez ces patients.

La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec fumarate de diméthyle ; cependant, la LEMP s'est également produite chez les patients présentant une lymphopénie légère. En outre, la majorité des cas de LEMP dans le cadre de la post-commercialisation sont survenus chez des patients > 50 ans.

Infections zostériennes

Des infections zostériennes (zona) ont été rapportées lors de l'utilisation de fumarate de diméthyle. Dans une étude d'extension à long terme en cours durant laquelle 1 736 patients atteints de SEP sont traités par fumarate de diméthyle, 5 % des patients ont présenté un ou plusieurs événements de type zona, dont 42 % étaient d'intensité légère, 55 % d'intensité modérée et 3 % d'intensité sévère. Le délai d'apparition allait d'environ 3 mois à 10 ans après l'administration de la première dose de fumarate de diméthyle. Quatre patients ont présenté des événements graves, qui se sont tous résolus. La plupart des patients, notamment ceux ayant présenté une infection zostérienne grave, avaient un nombre de lymphocytes supérieur à la limite inférieure de la normale. Chez une majorité de sujets dont le nombre de lymphocytes concomitant était inférieur à la LIN, la lymphopénie a été jugée modérée ou sévère. Depuis la commercialisation, la plupart des cas d'infection zostérienne (zona) étaient sans gravité et ont disparu après traitement. Les données disponibles concernant le nombre absolu de lymphocytes (NAL) chez les patients atteints d'infection herpétique depuis la commercialisation sont limitées. Toutefois, la plupart des patients chez qui le NAL a été rapporté ont présenté une lymphopénie modérée (≥ 0,5 x 10⁹/l à < 0,8 x 10⁹/l) ou sévère (< 0,5 x 10⁹/l à 0,2 x 10⁹/l) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, la détection de corps cétoniques urinaires (1+ ou plus) était plus fréquente chez les patients traités par fumarate de diméthyle (45 %) que chez ceux dans le groupe placebo (10 %). Aucune conséquence clinique indésirable n'a été observée lors des essais cliniques.

Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D a diminué chez les patients traités par fumarate de diméthyle, comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 25 % versus 15 %), alors que le taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) a augmenté chez les patients traités par fumarate de diméthyle, par rapport à ceux sous placebo (augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 29 % versus 15 %). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif d'une durée de 96 semaines, des enfants et des adolescents atteints de SEP-RR (n = 7 âgés de 10 à moins de 13 ans et n = 71 âgés de 13 à moins de 18 ans) ont été traités à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement. Le profil de sécurité chez ces patients était comparable à celui précédemment observé chez les patients adultes.

Le plan expérimental de l'étude clinique pédiatrique était différent de celui des études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des adultes. Par conséquent, une contribution du plan expérimental de l'étude aux différences numériques des réactions indésirables entre les populations pédiatrique et adulte ne peut être exclue.

Les événements indésirables suivants ont été signalés plus fréquemment (≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte :

• Des céphalées ont été rapportées chez 28 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 36 % des patients traités par l'interféron bêta-1a.
• Des affections gastro-intestinales ont été rapportées chez 74 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 31 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec fumarate de diméthyle étaient des douleurs abdominales et des vomissements.
• Des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ont été rapportées chez 32 % des patients traités par fumarate de diméthyle versus 11 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Parmi celles-ci, les plus fréquemment rapportées avec fumarate de diméthyle étaient des douleurs oropharyngées et une toux.
• Des dysménorrhées ont été rapportées chez 17 % des patientes traitées par fumarate de diméthyle versus 7 % des patientes traitées par l'interféron bêta-1a.

Dans une petite étude en ouvert non contrôlée d'une durée de 24 semaines menée chez des enfants et des adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement, n = 22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (dose de 240 mg deux fois par jour, n = 20), le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Dans les cas rapportés de surdose, les symptômes décrits étaient compatibles avec le profil des effets indésirables connus du produit. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote à fumarate de diméthyle actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX10

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel le fumarate de tégomil exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Le fumarate de tégomil agit via le principal métabolite actif, le fumarate de monométhyle. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au fumarate de monométhyle semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Il a été montré chez des patients que le fumarate de diméthyle augmente l'expression des gènes antioxydants dépendants de NRF2 (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 ; [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, le fumarate de diméthyle a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle (métabolite primaire du fumarate de diméthyle et du fumarate de tégomil), ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le fumarate de diméthyle a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le fumarate de diméthyle a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par fumarate de diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement de fumarate de diméthyle avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910 cellules/mm³) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.

La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous fumarate de diméthyle avant l'arrêt du traitement. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 x 10⁹/l) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée à l'aide de la formule de Greenwood.

Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; proportion de patients ayant récupéré jusqu'à ≥ 910 cellules/mm³ (LIN) par rapport à la valeur de référence de la normalisation (VRN)

Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie légèrea à risque	Inclusion N = 86	Semaine 12 N = 12	Semaine 24 N = 4
Proportion atteignant LIN (IC à 95 %)		0,81 (0,71 ; 0,89)	0,90 (0,81 ; 0,96)

^a Patients ayant un NAL < 910 et ≥ 800 cellules/mm³ à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie modéréea à risque	Inclusion N = 124	Semaine 12 N = 33	Semaine 24 N = 17
Proportion atteignant LIN (IC à 95 %)		0,57 (0,46 ; 0,67)	0,70 (0,60 ; 0,80)

^a Patients ayant un NAL < 800 et ≥ 500 cellules/mm³ à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie sévèrea à risque	Inclusion N = 18	Semaine 12 N = 6	Semaine 24 N = 4
Proportion atteignant LIN (IC à 95 %)		0,43 (0,20 ; 0,75)	0,62 (0,35 ; 0,88)

^a Patients ayant un NAL < 500 cellules/mm³ à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Efficacité et sécurité cliniques

Le fumarate de tégomil et le fumarate de diméthyle sont rapidement métabolisés par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, en un même métabolite actif, le fumarate de monométhyle, lors de l'administration orale. La comparabilité PK du fumarate de tégomil au fumarate de diméthyle par l'analyse de l'exposition au fumarate de monométhyle a été démontrée (voir rubrique Pharmacocinétique), les profils d'efficacité devraient donc être similaires. De plus, la nature, le schéma et la fréquence des événements indésirables signalés dans les deux études pivots de bioéquivalence étaient similaires pour le fumarate de tégomil et le fumarate de diméthyle.

Études cliniques avec le fumarate de diméthyle

Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR). Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.

L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l'étude DEFINE, les patients présentaient les caractéristiques médianes de base suivantes : âge de 39 ans, durée de la maladie 7,0 ans, score EDSS 2.0. De plus, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3.5, 28 % avaient ≥ 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés contre la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ 1.4).

Dans l'étude CONFIRM, les patients présentaient les caractéristiques médianes de base suivantes : âge de 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2.5. De plus, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3.5, 32 % avaient ≥ 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés contre la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2.4).

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par fumarate de diméthyle ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude CONFIRM).

L'ARR pour l'acétate de glatiramère et le placebo était respectivement de 0,286 et 0,401 dans l'étude CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), en cohérence avec les informations de prescription approuvées.

Tableau 4 : Critères d'évaluation cliniques et IRM dans les études DEFINE et CONFIRM

	DEFINE		CONFIRM
	Placebo	fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour	Placebo	fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour	Acétate de glatiramère
Critères d'évaluation cliniquea
Nombre de patients	408	410	363	359	350
Taux annualisé de poussées	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
Rapport des taux de poussées (IC à 95 %)		0,47 (0,37 ; 0,61)		0,56 (0,42 ; 0,74)	0,71 (0,55 ; 0,93)
Proportion de poussées	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,51 (0,40 ; 0,66)		0,66 (0,51 ; 0,86)	0,71 (0,55 ; 0,92)
Proportion de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,62 (0,44 ; 0,87)		0,79 (0,52 ; 1,19)	0,93 (0,63 ; 1,37)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,77 (0,52 ; 1,14)		0,62 (0,37 ; 1,03)	0,87 (0,55 ; 1,38)
Critères d'évaluation IRMb
Nombre de patients	165	152	144	147	161
Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)		0,15 (0,10 ; 0,23)		0,29 (0,21 ; 0,41)	0,46 (0,33 ; 0,63)
Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées au gadolinium à 2 ans	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Odds ratio (IC à 95 %)		0,10 (0,05 ; 0,22)		0,26 (0,15 ; 0,46)	0,39 (0,24 ; 0,65)
Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)		0,28 (0,20 ; 0,39)		0,43 (0,30 ; 0,61)	0,59 (0,42 ; 0,82)

^a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter.

^b L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.

* Valeur p < 0,05 ; ** Valeur p < 0,01 ; *** Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif.

Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de fumarate de diméthyle chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu le traitement de 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient le traitement deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.

Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude ENDORSE.

Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par fumarate de diméthyle, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :

Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :

• Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans CONFIRM) ou ;
• Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).

Population pédiatrique

L'efficacité du fumarate de tégomil chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Cependant, comme la bioéquivalence du fumarate de tégomil et du fumarate de diméthyle a été démontrée chez les adultes, on s'attend, sur la base de ces résultats, à ce que des doses équimolaires de fumarate de tégomil entraînent des niveaux d'exposition au fumarate de monométhyle similaires chez les adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans, comme observé dans cette population avec le fumarate de diméthyle.

La sécurité et l'efficacité de fumarate de diméthyle dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le fumarate de diméthyle (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 μg intramusculaire une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.

Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe fumarate de diméthyle versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe fumarate de diméthyle et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.

La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe fumarate de diméthyle et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines.

Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par fumarate de diméthyle était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Études cliniques avec le fumarate de tégomil

Le programme de développement clinique des gélules de fumarate de tégomil comprend quatre études pharmacocinétiques chez des sujets adultes en bonne santé.

L'étude initiale a permis de caractériser une gamme de doses sûres de fumarate de tégomil, de décrire le métabolisme humain et de sélectionner une formulation pharmaceutique finale pour les études pivots de bioéquivalence ultérieures.

Les trois études pivots de bioéquivalence ont été menées dans différents types de conditions alimentaires. Les trois études étaient de conception similaire et ont été menées auprès de populations similaires de sujets sains de sexe masculin et féminin.

Après administration orale, le fumarate de tégomil subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en fumarate de monométhyle, le métabolite primaire actif, et d'autres métabolites inactifs. Le fumarate de tégomil n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale. Par conséquent, toutes les évaluations de bioéquivalence avec le fumarate de tégomil ont été réalisées avec des concentrations plasmatiques de fumarate de monométhyle.

L'évaluation pharmacocinétique a évalué l'exposition au fumarate de monométhyle après administration orale de 348 mg de fumarate de tégomil et de 240 mg de fumarate de diméthyle. Des études de bioéquivalence ont été menées avec le fumarate de tégomil dans des conditions de jeûne, dans des conditions de faible teneur en matières grasses et en calories (équivalent à la prise d'un repas léger ou d'une collation) et dans des conditions de teneur élevée en matières grasses et en calories. Le fumarate de tégomil devrait offrir un profil global d'efficacité et de sécurité similaire à celui du fumarate de diméthyle.

Absorption

Comme les gélules gastrorésistantes de fumarate de tégomil contiennent des mini-comprimés, protégés par un pelliculage entérique, l'absorption ne débute donc que lorsque les gélules ont quitté l'estomac (généralement en moins d'1 heure). La médiane T_max du fumarate de monométhyle après administration de gélules de fumarate de tégomil est de 2,0 heures (intervalle de 0,75 à 5,0 heures), lorsque le fumarate de tégomil est administré à jeun, et de 4,67 heures (intervalle de 0,67 à 9,0 heures), lorsque le fumarate de tégomil est administré au cours d'un repas. Après une dose unique de 348 mg administrée à jeun ou avec un repas, la concentration maximale moyenne de fumarate de monométhyle (C_max) était de 2 846,12 ng/ml et 1 443,49 ng/ml, respectivement. L'étendue totale de l'exposition au fumarate de monométhyle (c'est-à-dire l'ASC_0-inf) à jeun ou au cours d'un repas était de 3 693,05 ng/ml*h et 3 086,56 ng/ml*h chez des sujets sains. Dans l'ensemble, la C_max et l'ASC augmentent approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (doses individuelles de fumarate de tégomil de 174,2 mg à 348,4 mg).

Le fumarate de tégomil doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d'effets gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume apparent de distribution du fumarate de monométhyle après administration orale de 240 mg de fumarate de diméthyle varie de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines du fumarate de monométhyle était inférieure à 25 % et ne dépendait pas de la concentration.

Biotransformation

Chez les humains, le fumarate de tégomil est largement métabolisé par les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d'atteindre la circulation systémique. Le métabolisme estérase du fumarate de tégomil produit du fumarate de monométhyle, le métabolite actif, et du tétraéthylène glycol comme principal métabolite inactif. L'exposition moyenne au tétraéthylène glycol (TTEG ; mesurée par l'ASC_0-t) dépasse légèrement l'exposition moyenne au fumarate de monométhyle d'environ 22 %. Chez l'humain, l'ester monométhyle-fumaryle-tétraéthylène glycol de l'acide fumarique (FA-TTEG-MMF) et le fumaryle tétraéthylène glycol (FA-TTEG) ont été identifiés comme des métabolites mineurs transitoires dans le plasma, à des concentrations de l'ordre du ng/ml. Les données in vitro utilisant des fractions S9 de foie humain suggèrent un métabolisme rapide en acide fumarique, tétraéthylène glycol et fumarate de monométhyle, respectivement.

Le métabolisme du fumarate de monométhyle est effectué à travers les estérases suivies par la voie du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), sans participation du cytochrome P450 (CYP). L'acide fumarique et citrique ainsi que le glucose sont les métabolites résultant du fumarate de monométhyle dans le plasma.

Élimination

Le fumarate de monométhyle est principalement éliminé sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré, seules des traces sont récupérées dans l'urine. La demi-vie terminale du fumarate de monométhyle est courte (approximativement 1 heure) et il n'est pas retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des sujets.

L'accumulation du médicament parent ou du fumarate de monométhyle n'est pas attendue avec des doses multiples de fumarate de tégomil selon la posologie recommandée.

Le tétraéthylène glycol (TTEG) est éliminé du plasma avec une demi-vie terminale moyenne ± ET de 1,18 ± 0,12 heure. Le tétraéthylène glycol est principalement éliminé dans l'urine.

Linéarité

L'exposition au fumarate de monométhyle augmente de manière approximativement proportionnelle à la dose avec des doses uniques de fumarate de tégomil dans la plage de doses de 174,2 mg à 348,4 mg étudiée, correspondant à une plage de doses de fumarate de diméthyle de 120 mg à 240 mg.

La linéarité de la dose avec les formulations orales de fumarate de diméthyle a montré que l'exposition au fumarate de monométhyle augmente de manière approximativement proportionnelle à la dose, tant pour les doses uniques que multiples, dans la plage de doses étudiée, allant de 49 mg à 980 mg.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition au fumarate de monométhyle (C_max et ASC) chez les patients atteints de SEP-RR, cependant il n'a pas d'influence sur la tolérance et l'efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fumarate de monométhyle. La pharmacocinétique chez les patients d'âge supérieur ou égal à 65 ans n'a pas encore été étudiée.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du fumarate de monométhyle après administration de fumarate de tégomil n'a pas été étudié. Le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une petite étude non contrôlée en ouvert menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (n = 21). La pharmacocinétique de fumarate de diméthyle chez ces patients adolescents concordait avec celle observée antérieurement chez des patients adultes (C_max : 2,00 ± 1,29 mg/l ; ASC_0-12 h : 3,62 ± 1,16 h.mg/l, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/l).

La bioéquivalence du fumarate de tégomil et du fumarate de diméthyle ayant été démontrée chez les adultes, il est prévu, sur la base de ces résultats, que des doses équimolaires de fumarate de tegomil entraîneront des niveaux d'exposition au fumarate de monométhyle similaires chez les adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans, comme observé dans cette population avec le fumarate de diméthyle.

Insuffisance rénale

Aucune évaluation de la pharmacocinétique n'a été réalisée chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Compte tenu que le fumarate de tégomil et le fumarate de monométhyle sont métabolisés par des estérases, sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Mutagenèse

Aucune étude de génotoxicité avec le fumarate de tégomil n'a été réalisée.

Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le fumarate de diméthyle a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Le métabolite humain FA-TTEG-MMF a également donné un résultat négatif dans un test d'Ames et dans un test combiné in vivo du micronoyau et des comètes chez le rat.

Les données publiées sur le métabolite humain TTEG ont été considérées comme négatives dans une série d'études de mutagénicité et de cytogénétique in vitro. De plus, deux tests de micronoyaux chez la souris (IP) et le rat (PO), respectivement, ont montré des résultats négatifs jusqu'à 5 g/kg.

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le fumarate de tégomil.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du fumarate de diméthyle sur une durée de 2 ans chez la souris et le rat. Le fumarate de diméthyle était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat.

Chez la souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (pré-estomac) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le pré-estomac des rongeurs n'a pas d'équivalent humain.

Aucune étude de cancérogénicité avec le TTEG n'a été réalisée. Une revue de la littérature publiée sur les glycols de faible poids moléculaire a conclu que le risque de cancérogénicité du TTEG est faible, en raison de l'absence de néoplasmes et de formation de tumeurs dans les études chroniques menées chez les rongeurs avec l'éthylène glycol et le diéthylène glycol, respectivement.

Toxicologie

Dans une étude toxicologique comparative de 90 jours chez le rat avec du fumarate de tégomil et du fumarate de diméthyle, des modifications de l'estomac ont été observées (épaississement focal/multifocal ; hyperplasie épithéliale non glandulaire), reins (basophilie tubulaire/vacuolisation) et le pancréas (apoptose des cellules acineuses) ont été observés chez les animaux traités au fumarate de tegomil et au fumarate de diméthyle avec une incidence et une gravité similaires. Toutes les observations liées au fumarate de tégomil étaient réversibles à la fin d'une période de récupération de 28 jours, à l'exception de l'apoptose des cellules acineuses du pancréas, d'intensité minime, observée chez les femelles des groupes traités par fumarate de tégomil et par fumarate de diméthyle.

L'incidence de l'apoptose des cellules acineuses du pancréas à la fin de la période de récupération était plus faible chez les animaux traités au fumarate de tégomil.

Une étude toxicologique intraveineuse de 28 jours avec les métabolites humains FA-TTEG-MMF et FA-TTEG n'a montré aucun effet indésirable à une exposition correspondant à 8 à 9,7 fois la C_max à la DMRH du fumarate de tégomil.

Les études avec du fumarate de diméthyle ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d'une suspension de fumarate de diméthyle (fumarate de diméthyle dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8 %). L'étude de toxicité chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de fumarate de diméthyle.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du fumarate de diméthyle chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Les résultats ont été observés à environ la dose recommandée chez les rats et à 3 fois la dose recommandée chez les chiens (sur la base de l'ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans le pré-estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le pré-estomac des souris et des rats n'a pas d'équivalent humain.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée avec le fumarate de tégomil.

L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats femelles à 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et jusqu'au 7ème jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'œstrus et entraîné une augmentation du nombre d'animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme). Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables engendrés.

Il a été démontré que le fumarate de diméthyle traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, avec des rapports de concentrations plasmatiques fœtales et maternelles de 0,48 à 0,64 et 0,1 respectivement. Aucune malformation n'a été observée à aucune dose de fumarate de diméthyle chez les rats ou les lapins. L'administration du fumarate de diméthyle par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids fœtal et un retard de l'ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).

L'administration orale du fumarate de diméthyle à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC).

L'administration orale du fumarate de diméthyle à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de 11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Toxicité chez les jeunes animaux

Aucune étude de toxicité n'a été réalisée chez les animaux juvéniles avec le fumarate de tégomil.

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de fumarate de diméthyle du jour 28 aux jours 90 à 93 de la période post-natale (correspondant à l'âge d'environ 3 ans et plus chez l'homme) ont montré des toxicités sur les organes cibles, le rein et le pré-estomac, similaires à celles observées chez les animaux adultes. Dans la première étude, le fumarate de diméthyle n'a pas eu d'effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité mâle et femelle jusqu'à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base des données d'ASC limitées dans la population pédiatrique). De même, dans la seconde étude chez de jeunes rats, il n'a pas été observé d'effets sur les organes reproducteurs et accessoires mâles jusqu'à la dose de fumarate de diméthyle la plus élevée de 375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des variations des valeurs de l'ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après administration orale de fumarate de diroximel, un autre ester de l'acide fumarique qui est transformé in vivo en le même métabolite actif, le fumarate de monométhyle. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les variations des valeurs de l'ostéodensitométrie chez les jeunes rats correspond à environ 1,5 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets osseux et le faible poids corporel est possible, mais le rôle d'un effet direct ne peut être exclu. La pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les enfants et adolescents n'est pas connue.

30 mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/25/1947/002 ; CIP 3400930331262 (Fl/14).

Prix :

82,13 euros (Fl/14).

AMM	EU/1/25/1947/004 ; CIP 3400930331286 (Fl/56).

Prix :

326,62 euros (Fl/56).

Médicament d’exception.
Remb Séc soc à 65% et Collect dans l’indication « traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR). »

 

Titulaire de l'AMM : Neuraxpharm Pharmaceuticals S.L., avda Barcelona, 69, 08970 Sant Joan Despí, Barcelone, Espagne.