OBGEMSA 75 mg Cpr pell Fl rond/30

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Comprimé pelliculé (ovale, vert clair, portant l'inscription « V75 » en creux sur une face et sans inscription sur l'autre face ; dimensions d'environ 9 mm [longueur] x 4 mm [largeur] x 3 mm [hauteur]).

Flacon rond, de 30 comprimés, fermé par un bouchon de sécurité enfant.

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de vibegron.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de lactose.

Obgemsa est indiqué dans le traitement symptomatique du syndrome d'hyperactivité vésicale (HAV) chez l'adulte.

Posologie

La dose recommandée est de 75 mg une fois par jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique du vibegron n'est recommandée chez les patients dont l'atteinte de la fonction rénale est légère, modérée ou sévère (15 ml/min < DFG < 90 ml/min et ne nécessitant pas de dialyse). Le vibegron n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladie rénale terminale (DFG < 15 ml/min avec ou sans hémodialyse) et il n'est donc pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique du vibegron n'est recommandée chez les patients dont l'atteinte hépatique est légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). Le vibegron n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et il n'est donc pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique Pharmacocinétique).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du vibegron n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Administration par voie orale, avec ou sans nourriture. A avaler avec un verre d'eau.

Obgemsa 75 mg comprimé pelliculé peut également être écrasé, mélangé à une cuillère à soupe (environ 15 ml) d'aliments mous (compote de pomme par exemple) et pris immédiatement avec un verre d'eau.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients présentant une obstruction vésicale et patients prenant des anti-muscariniques pour leur HAV

Des cas de rétention urinaire ont été signalés chez des patients prenant le vibegron. Le risque de rétention urinaire peut être augmenté chez les patients présentant une obstruction vésicale ainsi que chez ceux prenant un anti-muscarinique en même temps que le vibegron. Les signes et symptômes de rétention urinaire doivent être surveillés avant et pendant le traitement par vibegron, en particulier chez les patients présentant une obstruction vésicale cliniquement significative, chez les patients présentant des facteurs prédisposant à l'obstruction vésicale ainsi que chez ceux prenant un anti-muscarinique pour le traitement d'une HAV en même temps que le vibegron.

Le vibegron doit être arrêté chez les patients développant une rétention urinaire.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires graves) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le vibegron est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4, de plusieurs enzymes UGT et du transporteur d'efflux P-glycoprotéine (P-gp).

Effets d'autres médicaments sur le vibegron

Inhibiteurs du CYP3A4/P-gp

Chez des volontaires sains, l'exposition au vibegron (ASC) a été multipliée par 2,1 et 1,6 en présence d'un inhibiteur puissant et modéré du CYP3A/P-gp, le kétoconazole et le diltiazem, respectivement. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lorsque le vibegron est associé à des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4/P-gp   

L'ASC du vibegron n'a pas été modifiée par l'administration d'une dose répétée de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A/P-gp, chez des volontaires sains, tandis que la C_max du vibegron était 86 % plus élevée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour le vibegron lorsqu'il est administré avec des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp.

Effets du vibegron sur d'autres médicaments

Une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la C_max et l'ASC de 21 % et 11 %, respectivement, de la digoxine, substrat de la P-gp, chez des volontaires sains. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine afin d'obtenir l'effet clinique souhaité.

Le potentiel d'interaction du vibegron avec la P-gp doit être pris en compte en cas d'association avec des substrats sensibles de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit, par exemple le dabigatran étexilate, l'apixaban ou le rivaroxaban.

Le vibegron est un inhibiteur de l'OCT1 in vitro. Cette interaction n'a pas été étudiée in vivo et sa pertinence clinique est actuellement inconnue.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante de vibegron et de métoprolol, un bêta-bloquant représentatif, ou d'amlodipine, un vasodilatateur représentatif, n'a pas entraîné de diminution ou d'augmentation cliniquement significative de la pression artérielle systolique (PAS) par rapport au métoprolol seul ou à l'amlodipine seule.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Femmes en âge de procréer

Le vibegron n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de vibegron chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le vibegron n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou diagnostiquée, le traitement par vibegron doit être interrompu et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être mis en place.

Allaitement

On ne sait pas si le vibegron/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données non cliniques chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de vibegron/ses métabolites dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Le vibegron ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

L'effet du vibegron sur la fertilité humaine n'a pas été établi. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Obgemsa n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : infection urinaire (6,6 %), céphalée (5,0 %), diarrhée (3,1 %) et nausée (3,0 %).

La fréquence des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement est de 0,9 %. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement sont : céphalée (0,5 %), constipation, diarrhée, nausée et éruption cutanée (0,2 % chacun).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous reflète les effets indésirables observés avec le vibegron dans l'étude de phase III de 12 semaines, dans l'étude d'extension de phase III à long terme et dans les données après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a dont éruption cutanée prurigineuse et éruption cutanée érythémateuse

^b dont effort à la miction

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Des cas de surdosage ont été notifiés pour des doses quotidiennes comprises entre 100 et 375 mg. Tous les effets indésirables alors rapportés ont été évalués sans gravité. Les effets indésirables observés étaient : troubles gastro-intestinaux, céphalée et dyspnée.

En cas de surdosage suspecté, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques - Médicaments pour le traitement des troubles de la fréquence urinaire et l'incontinence, code ATC : G04BD15.

Mécanisme d'action

Vibegron est un agoniste sélectif et puissant des récepteurs bêta 3-adrénergiques humains par rapport aux récepteurs β1-AR et β2-AR. L'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques situés dans le muscle détrusor de la vessie augmente la capacité vésicale en relaxant le muscle lisse détrusor pendant le remplissage de la vessie.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du vibegron 75 mg a été évaluée dans une étude de phase III de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (EMPOWUR), chez des patients atteints d'HAV et présentant des symptômes d'impériosité et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire par impériosité (IUI). Les patients ont été randomisés selon un rapport 5:5:4 pour recevoir vibegron 75 mg, un placebo ou de la toltérodine ER 4 mg par voie orale, une fois par jour pendant 12 semaines. Pour pouvoir participer à l'étude, les patients devaient avoir des symptômes de HAV depuis au moins 3 mois, avec une moyenne d'au moins 8 mictions par jour et d'au moins 1 IUI par jour, ou une moyenne d'au moins 8 mictions par jour et d'au moins 3 épisodes d'impériosité par jour. L'IUI a été définie comme une fuite d'urine, quelle qu'en soit la quantité, due à une impériosité ou à un besoin immédiat d'uriner ressenti par le patient. La population de l'étude comprenait des patients n'ayant jamais pris de médicaments pour leur HAV et des patients qui en avaient déjà reçu. Au total, 1 518 patients ont été randomisés : 547 sujets ont été randomisés dans le groupe vibegron, 540 sujets dans le groupe placebo et 431 sujets dans le groupe toltérodine. Sur ces 1 518 patients, 54 patients (10,0 %) ayant reçu le placebo et 45 patients (8,2 %) dans le groupe vibegron 75 mg ont interrompu l'étude. La principale raison de l'interruption de l'étude était le retrait du consentement (3,9 % dans le groupe placebo et 2,6 % dans le groupe vibegron).

Les co-critères principaux d'évaluation étaient la variation du nombre quotidien moyen de mictions et du nombre quotidien moyen d'épisodes d'IUI entre l'inclusion et la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires importants comprenaient la variation par rapport à l'inclusion du nombre quotidien moyen d'épisodes d'impériosité, du nombre quotidien moyen d'épisodes totaux d'incontinence, du volume moyen uriné par miction, du % de patients ayant une réduction ≥ 75 % et 100 % du nombre quotidien moyen d'épisodes d'IUI et du score de coping (adaptation face aux symptômes) du questionnaire OAB-q LF (Overactive Bladder Questionnaire Long Form).

Au total, 1 515 patients ont reçu au moins une dose quotidienne de placebo (n = 540), de vibegron 75 mg (n = 545) ou de contrôle actif (n = 430). Les patients étaient en majorité de type caucasien (78 %) et de sexe féminin (85 %), avec un âge moyen de 60 ans (fourchette de 18 à 93 ans), 77 % des patients présentaient une IUI (HAV humide). Le pourcentage de patients âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans était de 42,6 % et de 12,1 % respectivement.

Vibegron 75 mg a été efficace en deux semaines dans le traitement des symptômes de HAV, et cette efficacité s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines (les résultats sont présentés ci-dessous dans le Tableau 2).

Vibegron 75 mg a montré une efficacité sur d'autres critères d'évaluation secondaires clés, les analyses des répondeurs, qui ont évalué à la semaine 12 la proportion de patients présentant une réduction par rapport à l'état initial du nombre quotidien moyen d'épisodes d'IUI de ≥ 75 % ou 100 % (les résultats sont présentés ci-dessous dans le Tableau 3).

Notes : L'IM a été utilisé pour imputer les valeurs manquantes pour quelque raison que ce soit aux semaines analysées.

Les fréquences présentées et le dénominateur utilisé pour les pourcentages étaient basés sur les sujets du FAS-I et du traitement randomisé.

* La proportion ajustée utilise la procédure SAS MIANALYZE avec l'estimation de l'effet de l'imputation multiple standard.

^a La différence de proportion, l'IC correspondant et la valeur p ont été calculés en utilisant l'estimation de la différence de risque de Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée par sexe (femme vs homme), avec les pondérations proposées par Greenland et Robins.

^b Statistiquement significative.

^c Comparaisons incluses dans la procédure de tests multiples. Les comparaisons entre la toltérodine ER et le placebo sont considérées comme descriptives.

La sécurité et l'efficacité à long terme du vibegron 75 mg ont été évaluées jusqu'à 52 semaines dans une étude d'extension de phase 3 chez 505 patients ayant terminé l'étude de phase 3 de 12 semaines (EMPOWUR).

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Obgemsa dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le « traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurologique » (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

La C_max et l'ASC moyennes du vibegron ont augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, jusqu'à 600 mg et 400 mg après une dose unique et des doses répétées, respectivement. L'état d'équilibre des concentrations est atteint en 7 jours après administration une fois par jour. Le rapport d'accumulation moyen (Rac) était de 1,7 pour la C_max et de 2,4 pour l'ASC_0-24 h. Le T_max médian du vibegron est d'environ 1 à 3 heures.

L'administration orale du comprimé pelliculé de vibegron 75 mg écrasé et mélangé à 15 ml de compote de pommes n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du vibegron, comparativement à l'administration du comprimé pelliculé intact de vibegron 75 mg. Le vibegron peut donc être écrasé pour une administration dans des aliments mous.

Effet des aliments sur l'absorption

L'administration simultanée d'un comprimé de 75 mg et d'un repas riche en graisses a réduit la C_max et l'ASC du vibegron de 63 % et 37 %, respectivement. L'effet de la nourriture semble être plus faible à l'état d'équilibre (ASC inchangée et C_max réduite de 30 %). Dans les études de phase 3 démontrant l'efficacité et la sécurité, le vibegron a été administré avec ou sans nourriture. Par conséquent, le vibegron peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen est de 9 120 litres. La liaison du vibegron aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 50 %. Le rapport de concentration sang-plasma moyen est de 0,9.

Biotransformation

Le vibegron est métabolisé par oxydation et glucuronidation directe, mais le métabolisme n'est pas une voie majeure d'élimination. Le vibegron est le principal composant circulant après l'administration d'une dose unique de ¹⁴C-vibegron. Un métabolite majeur a été observé dans le plasma humain : un glucuronide de phase II représentant 12 à 14 % de l'exposition totale. Toutes les enzymes UGT recombinantes évaluées ont démontré une certaine métabolisation du vibegron (particulièrement UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Bien que des études in vitro suggèrent un rôle du CYP3A4 dans le métabolisme oxydatif du vibegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale.

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie terminale (t½) après l'administration de doses multiples varient de 59 à 94 heures chez les sujets jeunes et âgés, et la demi-vie effective est d'environ 31 heures dans toutes les populations.

L'excrétion de la radioactivité après administration orale de 100 mg de ¹⁴C-vibegron chez des volontaires sains est environ de 20 % dans les urines et de 59 % dans les fèces. Le vibegron inchangé représentait la majorité de la radioactivité excrétée (54 % et 19 % de la radioactivité dans les fèces et les urines, respectivement). La majeure partie de la dose retrouvée dans les fèces est probablement la substance non absorbée. L'excrétion urinaire de la substance inchangée est une voie majeure d'élimination (environ 50 % du vibegron absorbé). L'excrétion biliaire de la substance inchangée peut également contribuer à l'élimination, tandis que le métabolisme hépatique semble jouer un rôle mineur.

Insuffisance rénale

Par rapport à des volontaires ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min), l'administration d'une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la C_max moyenne et l'ASC de :

• 1,6 et 2,1 fois, respectivement, chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ DFG < 90 ml/min),
• 2,0 et 1,6 fois, respectivement, chez les volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ DFG < 60 ml/min)
• 1,8 fois et 1,2 fois, respectivement, chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min).

Aucun ajustement de la dose de vibegron n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (15 ml/min < DFG < 90 ml/min et ne nécessitant pas de dialyse). Vibegron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min avec ou sans hémodialyse) et n'est donc pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Par rapport à des volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'administration d'une dose unique de 100 mg de vibegron a augmenté la C_max moyenne et l'ASC de 1,3 et 1,3 fois, respectivement, chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).

Aucun ajustement de la dose de vibegron n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B). Vibegron n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé dans cette population.

Population pédiatrique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants de moins de 18 ans.

Autres populations particulières

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du vibegron n'a été observée en fonction de l'âge (intervalle étudié : 18 à 93 ans), du sexe ou de la race/l'origine ethnique.

Le poids (intervalle étudié : 39 à 161 kg) a eu un effet modéré sur la clairance et le volume de distribution central dans l'analyse pharmacocinétique de population. L'augmentation de l'exposition au vibegron avec le poids n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Vibegron a montré une activité β3-AR in vitro 9 et 78 fois plus faible chez les lapins et les rats, respectivement, par rapport à l'Homme. Par conséquent, les marges de sécurité pour les effets potentiels médiés par les β3-AR sur le développement ou la reproduction sont plus faibles que pour les effets non liés aux β3-AR.

Dans les études sur l'animal, aucun effet n'a été observé sur le développement embryofœtal après administration orale de vibegron pendant la période d'organogenèse, à des expositions (ASC) environ 275 fois et 285 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose humaine recommandée (DHR) de vibegron 75 mg chez le rat et le lapin, respectivement. Une ossification du squelette fœtal retardée et des poids corporels fœtaux réduits ont été observés chez le lapin à environ 898 fois l'exposition clinique (ASC) à la DHR, en présence d'une toxicité maternelle. Chez des rates traitées par vibegron pendant la grossesse et l'allaitement, aucun effet sur la portée n'a été observé à 89 fois l'exposition clinique à la DHR. Une toxicité sur le développement a été observée sur la portée à environ 458 fois l'exposition clinique à la DHR, en présence d'une toxicité maternelle.

Lorsqu'une dose orale unique de vibegron radiomarqué a été administrée à des rates allaitantes en période postnatale, une radioactivité a été observée dans le lait.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour, associées à une exposition systémique (ASC) au moins 275 fois supérieure à celles chez les êtres humains à la DHR de 75 mg/jour. Une toxicité générale, ainsi qu'une fécondité et une fertilité diminuées ont été observées chez les rats femelles à une dose de 1 000 mg/kg/jour, associée à une exposition systémique estimée 1 867 fois supérieure (ASC) à celles chez les êtres humains à la DRH de 75 mg/jour.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.