ICLUSIG 45 mg Cpr pell Fl/30

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 6 mm environ et portant l'inscription gravée « A5 » sur une face).
Flacon de 30, muni d'un bouchon à vis et d'une capsule qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 8 mm environ et portant l'inscription gravée « C7 » sur une face).
Flacon de 30, muni d'un bouchon à vis et d'une capsule qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 9 mm environ et portant l'inscription gravée « AP4 » sur une face).
Flacon de 30, muni d'un bouchon à vis et d'une capsule qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté.

Excipients :

Iclusig est indiqué en monothérapie chez les patients adultes atteints de

• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I
• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib ; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Iclusig est indiqué en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (voir rubrique Pharmacodynamie).

Iclusig est indiqué en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus atteints de

• leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC), qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Voir les rubriques Posologie et mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et Mises en garde et précautions d'emploi sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement.

Avant l'initiation du traitement par ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Posologie

Patients adultes atteints de LMC et de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) précédemment traités avec d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou exprimant la mutation T315I :

La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

L'arrêt de ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de la dose d'Iclusig à 15 mg doit être envisagée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire (RM2 c.-à-d. BCR::ABL1 ≤ 1 %) en prenant en compte les facteurs suivants lors de l'évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse et taux de transcrits BCR::ABL1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d'Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg une fois par jour par voie orale. Le traitement par Iclusig doit être poursuivi après re-escalade de dose jusqu'à perte de la réponse ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie :

La posologie initiale recommandée est de 30 mg de ponatinib une fois par jour en association avec une chimiothérapie, avec une réduction de la posologie à 15 mg une fois par jour après obtention d'une réponse complète avec maladie résiduelle (MRD) négative (BCR::ABL1 ≤ 0,01 %) à la fin de l'induction.

Les patients présentant une perte de la négativité de la MRD peuvent faire l'objet d'une re-escalade de la dose de ponatinib jusqu'à une posologie précédemment tolérée maximale de 30 mg une fois par jour. À la suite du traitement par ponatinib en association avec la chimiothérapie, le traitement par ponatinib doit être poursuivi en monothérapie jusqu'à perte de la réponse à la dose re-escaladée ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Pharmacodynamie).

La prophylaxie ou le traitement du SNC, l'induction par stéroïdes, le traitement par anti-CD20 chez les patients CD20+ ou la chimiothérapie, le cas échéant, doivent respecter les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard.

L'arrêt du ponatinib doit être envisagé si aucune réponse moléculaire complète n'est obtenue après la phase d'induction.

Patients pédiatriques atteints de LMC-PC :

Le ponatinib est administré une fois par jour sous la forme de comprimés pelliculés d'Iclusig ou de gélules d'Iclusig. La posologie initiale recommandée est individualisée pour chaque patient pédiatrique sur la base du poids corporel (voir Tableau 1) :

Tableau 1 Posologie initiale recommandée et posologie réduite après obtention d'une réponse moléculaire chez les patients pédiatriques atteints de LMC-PC

Poids corporel	Posologie initiale recommandée en mg (une fois par jour)	Posologie réduite recommandée en mg (une fois par jour)
> 45 kg	45 mg	15 mg
> 30 kg à 45 kg	30 mg	10 mg
15 kg à 30 kg	15 mg	5 mg

Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

Comme chez les adultes, il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de la dose d'Iclusig en fonction du Tableau 1 doit être envisagée chez les patients pédiatriques atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire en prenant en compte les facteurs suivants lors de l'évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse et taux de transcrits BCR::ABL1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d'Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée une fois par jour. Le traitement par Iclusig doit être poursuivi après re-escalade de dose jusqu'à perte de la réponse ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants, une réduction de la posologie initiale d'Iclusig à 30 mg chez les adultes et conformément au Tableau 2 ci-dessous chez les patients pédiatriques doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 Posologie initiale recommandée chez les patients pédiatriques utilisant des inhibiteurs de CYP3A puissants

Poids corporel	Posologie initiale recommandée en mg (une fois par jour)
> 45 kg	30 mg
> 30 kg à 45 kg	20 mg
15 kg à 30 kg	10 mg

Prise en charge des toxicités

Des ajustements de la posologie d'Iclusig ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d'effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu. Lorsque Iclusig est administré en association avec une chimiothérapie, la dose standard des médicaments de chimiothérapie doit être réduite ; voir les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard.

Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être réintroduit et une augmentation de la dose, jusqu'à la dose journalière utilisée avant la survenue de l'effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.

Myélosuppression

Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 3 pour les patients adultes et dans le Tableau 4 pour les patients pédiatriques.

Tableau 3 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression chez les patients adultes

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	PNN* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l	Première apparition : Suspendre et reprendre à la même dose dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 45 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
* PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

Tableau 4 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression chez les patients pédiatriques

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	PNN* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l	Première apparition : Suspendre et reprendre à la même dose dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 45 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
Posologie initiale de ponatinib 30 mg une fois par jour	PNN* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l	Première apparition : Suspendre et reprendre à la même dose dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 20 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 20 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
Posologie initiale de ponatinib 15 mg une fois par jour	PNN* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l	Première apparition : Suspendre et reprendre à la même dose dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 15 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
		Réapparition à 10 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
* PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse

En cas de suspicion d'un évènement occlusif artériel ou d'une thromboembolie veineuse chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) après la résolution de l'événement occlusif artériel ou veineux.

L'hypertension peut favoriser le risque d'événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

Pancréatite

Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 5 pour les patients adultes et dans le Tableau 6 pour les patients pédiatriques.

Tableau 5 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d'augmentation des taux de lipase chez les adultes

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation de grade 2 du taux de lipase (> 1,5-2,0 x LSN ou > 2,0-5,0 x LSN et asymptomatique)	Poursuivre à la même dose.
	Augmentation asymptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 5,0 x LSN*)	Survenue avec 45 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 15 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 3 ou augmentation symptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 2,0-5,0 x LSN)	Survenue avec 45 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 30 mg Survenue avec 30 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 15 mg Survenue avec 15 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux de lipase de grade 4 (> 5,0 x LSN et symptomatique)	Arrêter définitivement
* LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Tableau 6 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d'augmentation des taux de lipase chez les patients pédiatriques

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation de grade 2 du taux de lipase (> 1,5-2,0 x LSN ou > 2,0-5,0 x LSN et asymptomatique)	Poursuivre à la même dose.
	Augmentation asymptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 5,0 x LSN*)	Survenue avec 45 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 15 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 3 ou augmentation symptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 2,0-5,0 x LSN)	Survenue avec 45 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 30 mg Survenue avec 30 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 15 mg Survenue avec 15 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux de lipase de grade 4 (> 5,0 x LSN et symptomatique)	Arrêter définitivement
Posologie initiale de ponatinib 30 mg une fois par jour	Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation de grade 2 du taux de lipase (> 1,5-2,0 x LSN ou > 2,0-5,0 x LSN et asymptomatique)	Poursuivre à la même dose.
	Augmentation asymptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 5,0 x LSN*)	Survenue avec 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 20 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 20 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 10 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 3 ou augmentation symptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 2,0-5,0 x LSN)	Survenue avec 30 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 20 mg Survenue avec 20 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 10 mg Survenue avec 10 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux de lipase de grade 4 (> 5,0 x LSN et symptomatique)	Arrêter définitivement
Posologie initiale de ponatinib 15 mg une fois par jour	Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation de grade 2 du taux de lipase (> 1,5-2,0 x LSN ou > 2,0-5,0 x LSN et asymptomatique)	Poursuivre à la même dose.
	Augmentation asymptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 5,0 x LSN*)	Survenue avec 15 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 10 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 5 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 3 ou augmentation symptomatique du taux de lipase de grade 3 (> 2,0-5,0 x LSN)	Survenue avec 15 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 10 mg Survenue avec 10 mg : Suspendre jusqu'à résolution complète des symptômes et retour de l'augmentation du taux de lipase à un grade < grade 2, et reprendre à la dose de 5 mg Survenue avec 5 mg : L'arrêt définitif d'Iclusig doit être envisagé
	Pancréatite de grade 4 ou augmentation du taux de lipase de grade 4 (> 5,0 x LSN et symptomatique)	Iclusig doit être arrêté définitivement.
* LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Toxicité hépatique

Un arrêt définitif ou temporaire peut s'avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 7 pour les patients adultes et dans le Tableau 8 pour les patients pédiatriques.

Tableau 7 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique chez les adultes

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT > 3 x LSN* Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours) Grade 3 ou supérieur	Survenue à 45 mg : Suspendre et surveiller la fonction hépatique Reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 x LSN) ou au grade avant traitement Survenue à 30 mg Suspendre et reprendre à une dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 au grade avant traitement Survenue à 15 mg : Arrêter définitivement
	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 x LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 x LSN et des phosphatases alcalines < 2 x LSN	Arrêter définitivement.

* LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Tableau 8 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique chez les patients pédiatriques

Posologie initiale de ponatinib 45 mg une fois par jour	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT > 3 x LSN* Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours) Grade 3 ou supérieur	Survenue à 45 mg : Suspendre Iclusig et surveiller la fonction hépatique Reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 x LSN) ou au grade avant traitement Survenue à 30 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 au grade avant traitement Survenue à 15 mg : Arrêter définitivement
	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 x LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 x LSN et des phosphatases alcalines < 2 x LSN	Arrêter définitivement.
Posologie initiale de ponatinib 30 mg une fois par jour	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT > 3 x LSN* Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours) Grade 3 ou supérieur	Survenue à 30 mg : Suspendre Iclusig et surveiller la fonction hépatique Reprendre à la dose de 20 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 x LSN) ou au grade avant traitement Survenue à 20 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 ou au grade avant traitement Survenue à 10 mg : Arrêter définitivement
	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 x LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 x LSN et des phosphatases alcalines < 2 x LSN	Arrêter définitivement.
Posologie initiale de ponatinib 15 mg une fois par jour	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT > 3 x LSN* Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours) Grade 3 ou supérieur	Survenue à 15 mg : Suspendre Iclusig et surveiller la fonction hépatique Reprendre à la dose de 10 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 x LSN) ou au grade avant traitement Survenue à 10 mg : Suspendre et reprendre à la dose de 5 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 x LSN) au grade avant traitement Survenue à 5 mg : Arrêter définitivement
	Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 x LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 x LSN et des phosphatases alcalines < 2 x LSN	Arrêter définitivement.

* LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Patients âgés

Sur les 732 patients ayant participé aux études cliniques PACE et OPTIC d'Iclusig, 191 (26 %) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Insuffisants rénaux

L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig en monothérapie chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas encore été établies. La sécurité et l'efficacité d'Iclusig en association avec la chimiothérapie chez les enfants n'ont pas été établies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Mode d'administration

Iclusig s'administre par voie orale. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas.

Iclusig est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules.

Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés.

La gélule de 5 mg est disponible pour les doses qui ne peuvent être obtenues à l'aide des comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg ou 45 mg, ou pour les patients pédiatriques dans l'incapacité d'avaler des comprimés ou des gélules. Les gélules peuvent être avalées entières. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés ou des gélules, la gélule peut être ouverte et le contenu peut être dispersé sur des aliments mous (compote de pomme ou yaourt) et doit être pris immédiatement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables importants

Myélosuppression

Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA), de LMC en phase blastique (LMC-PB) ou de LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig, ou à en réduire la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Occlusion artérielle

Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.

Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie).

Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés au cours du développement clinique (voir rubrique Effets indésirables). Certains patients ont présenté plus d'un événement.

Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib. La sécurité du traitement par ponatinib n'a pas été étudiée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire.

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une occlusion artérielle, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion artérielle. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Thromboembolie veineuse

Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues au cours du développement clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie. En présence d'une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Des occlusions de la veine rétinienne, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué.

Hypertension

L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d'une sténose de l'artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Insuffisance cardiaque congestive

Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l'arrêt d'Iclusig. L'arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pancréatite et lipase sérique

L'administration d'Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

Hépatotoxicité

Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l'ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée lorsque le ponatinib est utilisé en association avec des agents de chimiothérapie connus par ailleurs pour être associés à un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique Effets indésirables).

Hémorragie

Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. L'incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés, en cas d'hémorragie grave ou sévère.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.

En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

Population pédiatrique :

Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriques traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant BCR::ABL1. Compte tenu du mécanisme plausible et du lien suspecté entre les ITK et le retard de croissance, une surveillance étroite de la croissance est recommandée chez les patients pédiatriques sous traitement par ponatinib.

Interactions médicamenteuses

La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir rubrique Interactions).

Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec des substrats de la P-gp ou de la BCRP (voir rubrique Interactions).

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, en cas de co-administration du ponatinib et d'une chimiothérapie (voir rubrique Pharmacodynamie), l'incidence des événements indésirables, c.-à-d. hépatotoxicité, myélosuppression ou autres, pourrait augmenter (voir rubrique Effets indésirables). L'utilisation du ponatinib en association avec une chimiothérapie nécessite des précautions particulières.

Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique Pharmacodynamie). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Insuffisants rénaux

La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Substances pouvant augmenter la concentration sérique du ponatinib

Inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.

L'administration concomitante d'une dose orale unique de 15 mg d'Iclusig et de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un inhibiteur puissant du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs d'ASC_0-∞ et de C_max du ponatinib étant respectivement plus élevées de 78 % et 47 % que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

La prudence s'impose et une réduction de la posologie initiale d'Iclusig à 30 mg doit être envisagée chez les adultes lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.

Chez les patients pédiatriques, une réduction de la posologie initiale doit être envisagée comme décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Substances pouvant réduire la concentration sérique du ponatinib

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'une dose unique de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A, à 19 volontaires sains, a entraîné une réduction de l'ASC_0-∞ et de la C_max du ponatinib de 62 % et 42 %, respectivement, par rapport à l'administration du ponatinib seul.

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l'inducteur du CYP3A4, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques d'une sous-exposition au ponatinib.

Substances actives dont la concentration sérique peut être modifiée par le ponatinib

Substrats de transporteurs

In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats co-administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Grossesse

Sur la base de données humaines limitées (moins de 50 issues de grossesses connues), des cas de mégacôlon congénital (maladie de Hirschsprung) ont été rapportés chez des enfants nés de femmes exposées au ponatinib au cours du premier trimestre. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Iclusig ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par ponatinib. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.

Allaitement

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet du ponatinib sur la fertilité chez l'homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée (voir rubrique Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Iclusig a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Résumé du profil de tolérance

LMC ou LAL Ph+ précédemment traitée, ou exprimant la mutation T315I (étude PACE)

Dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Pharmacodynamie), les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10 %, 7 % et 9 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE, avec un minimum de 64 mois de suivi, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement.

Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L'incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d'issue fatale n'a été rapporté.

Après un suivi minimum de 64 mois, la prévalence des réactions indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans le groupe LMC-PB et de 9 % dans le groupe LAL Ph+.

LMC-PC précédemment traitée (étude OPTIC)

Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique Pharmacodynamie), des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), dont 2 qui se sont révélés fatals, et des effets indésirables graves sont survenus chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse (occlusion de la veine rétinienne de grade 1).

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (étude PhALLCON)

Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés étaient la thrombopénie (47 %), la neutropénie (44 %) et l'anémie (44 %). Des événements d'hépatotoxicité sont apparus chez 64 % des patients. Dans l'ensemble, une incidence plus élevée de la myélosuppression associée à la chimiothérapie (neutropénie fébrile, pyrexie, pneumonie et sepsis), de la neuropathie périphérique sensitive et de la stomatite a été observée, comparé à l'utilisation du ponatinib seul.

Listes des effets indésirables sous forme de tableau

Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en monothérapie sont répertoriées dans le Tableau 9 et se basent sur 449 patients LMC et LAL Ph+ exposés au ponatinib dans l'essai de phase 2 PACE et 94 patients LMC exposés au ponatinib (dose initiale de 45 mg) dans l'essai de phase 2 OPTIC, avec une durée médiane de suivi de 77,93 mois.

Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en association avec la chimiothérapie sont répertoriées dans le Tableau 10 et se basent sur 163 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée qui ont été exposés au ponatinib en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite, puis à un traitement par Iclusig en monothérapie dans l'essai de phase 3 PhALLCON.

Voir la rubrique Pharmacodynamie pour plus d'informations sur les principales caractéristiques des participants aux études. Les effets indésirables sont listés par système classe-organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 9 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ou exprimant la mutation T315I ; fréquence rapportée selon l'incidence des événements apparus sous traitement

Système classe-organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infection des voies respiratoires hautes
	Fréquent	Pneumonie Sepsis Folliculite Cellulite Zona
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie Thrombopénie Neutropénie
	Fréquent	Pancytopénie Neutropénie fébrile Leucopénie Diminution du nombre de lymphocytes Eosinophilie Neutrophiles augmentés Myélosuppression
Affections endocriniennes	Fréquent	Hypothyroïdiea
Affections du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de l'appétit Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie
	Fréquent	Déshydratation Rétention hydrique Hypocalcémie Hyperglycémie Hyperuricémie Hypophosphatémie Hypokaliémie Perte de poids Hyponatrémie Dyslipidémie Intolérance au glucose Lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées Prise de poids Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie
	Fréquent	Anxiété
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées Sensation vertigineuse
	Fréquent	Accident vasculaire cérébral Infarctus cérébral Neuropathie périphérique Léthargie Migraine Hyperesthésie Hypoesthésie Paresthésie Accident ischémique transitoire Atteinte du nerf facial Sténose carotidienne
	Peu fréquent	Sténose de l'artère cérébrale Hémorragie cérébrale Hémorragie intracrânienne Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
Affections oculaires	Fréquent	Vue trouble Sécheresse oculaire Œdème périorbitaire Œdème palpébral Conjonctivite Troubles visuels Blépharite Douleur oculaire Hyperémie oculaire Occlusion de la veine rétinienne
	Peu fréquent	Thrombose de la veine rétinienne Occlusion de l'artère rétinienne
Affections cardiaques	Fréquent	Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque congestive Coronaropathie Angor Epanchement péricardique, Fibrillation auriculaire Fraction d'éjection diminuée Syndrome coronarien aigu Flutter auriculaire Bradycardie Palpitations Tachycardie Dysfonctionnement ventriculaire gauche Hypertrophie ventriculaire gauche Bradycardie sinusale Propeptide cérébral natriurétique N-terminal augmenté Angor instable Ischémie myocardique Extrasystoles supraventriculaires Extrasystoles ventriculaires Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Insuffisance cardiaque chronique Peptide cérébral natriurétique augmenté
	Peu fréquent	Gêne cardiaque Cardiomyopathie ischémique Spasme artériel coronarien
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypertension
	Fréquent	Artériopathie oblitérante périphérique Ischémie périphérique Sténose des artères périphériques Claudication intermittente Thrombose veineuse profonde Bouffées de chaleur Bouffées vasomotrices Crise hypertensive
	Peu fréquent	Altération de la circulation périphérique Infarctus splénique Embolie veineuse Thrombose veineuse Sténose de l'artère rénale
	Indéterminée	Anévrismes Dissections artérielles
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Dyspnée Toux
	Fréquent	Embolie pulmonaire Epanchement pleural, Epistaxis Dysphonie Hypertension pulmonaire Douleur oropharyngée Toux productive
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleur abdominale Diarrhée Vomissement Constipation Nausée Lipase augmentée
	Fréquent	Pancréatite Amylasémie augmentée Reflux gastroœsophagien Stomatite Dyspepsie Distension abdominale Gêne abdominale Sécheresse buccale Hémorragie gastrique Gastrite Douleur oropharyngée Ulcère gastrique Saignement gingival
Affections hépato-biliaires	Très fréquent	Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Transaminases augmentées Hépatotoxicité
	Fréquent	Bilirubinémie augmentée, Phosphatase alcaline sanguine augmentée Gammaglutamyltransférase augmentée Hypertransaminasémie
	Peu fréquent	Insuffisance hépatique Jaunisse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption cutanée transitoire Sécheresse cutanée Prurit
	Fréquent	Prurit transitoire Eruption cutanée exfoliative Erythème Alopécie Exfoliation cutanée Sueurs nocturnes Hyperhidrose Pétéchies Ecchymoses Peau douloureuse Dermatite exfoliative Hyperkératose Hyperpigmentation de la peau Acné Dermatite acnéiforme Eczéma Kératose pilaire Rash maculeux Rash maculopapuleux Contusion Pityriasis rubra pilaire Rash érythémateux Rash pustuleux Panniculite (y compris érythème noueux) Dermatite Rash papuleux Erythème polymorphe Dermatite allergique Papillome cutané Dermatite psoriasiforme
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleur osseuse Arthralgie Myalgie Douleurs des extrémités Douleurs dorsales Spasmes musculaires
	Fréquent	Douleur musculosquelettique Cervicalgie Douleur thoracique musculosquelettique Douleur thoracique Faiblesse musculaire Raideur musculosquelettique Douleur rachidienne Tendinite
Affections rénales et urinaires	Fréquent	Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonctionnement érectile Aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue Asthénie Œdème périphérique Pyrexie Douleur
	Fréquent	Frissons Syndrome pseudogrippal Douleur thoracique autre que cardiaque Masse Œdème du visage
Investigations	Fréquent	Protéine C-réactive augmentée Hypoalbuminémie

* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché

^a L'hypothyroïdie comprend l'hypothyroïdie et l'hypothyroïdie primaire

Tableau 10 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée dans l'étude PhALLCON ; fréquence rapportée selon l'incidence des événements apparus sous traitement

Système classe organe	Fréquence	Ponatinib en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Pneumonie Conjonctivite Sepsis Choc septique Infection neutropénique
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombopénie Anémie Neutropénie Neutropénie fébrile Leucopénie Leucocytose
	Fréquent	Myélosuppression Lymphopénie Cytopénie Agranulocytose
Affections du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypokaliémie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypophosphatémie Hyperuricémie
	Fréquent	Diminution de l'appétit Hypertriglycéridémie Hyponatrémie Hypoalbuminémie Hypercholestérolémie Dyslipidémie Rétention hydrique
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalée Neuropathie périphérique Paresthésie Neuropathie périphérique sensitive Sensation vertigineuse
	Fréquent	Hypoesthésie
Affections oculaires	Fréquent	Hémorragie conjonctivale
	Peu fréquent	Occlusion de la veine rétinienne
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie Palpitations Epanchement péricardique Fibrillation auriculaire Bradycardie sinusale Angine de poitrine
	Peu fréquent	Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde aigu Insuffisance cardiaque congestive
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypertension
	Fréquent	Thrombose veineuse profonde Thrombose de veine superficielle Embolie
	Peu fréquent	Artériopathie oblitérante périphérique Froideur des extrémités Thrombose
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Toux
	Fréquent	Dyspnée Douleur oropharyngée Epanchement pleural Dysphonie Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Constipation Nausée Vomissement Stomatite Diarrhée Douleur abdominale Douleur abdominale haute
	Fréquent	Dyspepsie Distension abdominale Gêne abdominale Pancréatite Gastrite Pancréatite aiguë
	Peu fréquent	Hémorragie buccale
Affections hépato-biliaires	Fréquent	Hépatotoxicité Hyperbilirubinémie Hypertransaminasémie Hépatite toxique
	Peu fréquent	Lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament Maladie hépatobiliaire Lésion du foie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Rash Sécheresse cutanée
	Fréquent	Prurit Alopécie rash maculopapuleux
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs dorsales Douleurs des extrémités Arthralgie Myalgie
	Fréquent	Douleur osseuse Cervicalgie Spasmes musculaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Pyrexie Fatigue Asthénie Œdème périphérique
	Fréquent	Douleur thoracique Douleur
Investigations	Très fréquent	Alanine aminotransférase augmentée Lipase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Gamma-glutamyltransférase augmentée Lactate déshydrogénase sanguine augmentée Amylase augmentée
	Fréquent	Phosphatase alcaline sanguine augmentée Créatinine sanguine augmentée Fibrinogène sanguin diminué Protéine C-réactive augmentée Neutrophiles augmentés Protides totaux diminués Numération plaquettaire augmentée Peptide cérébral natriurétique augmenté Troponine I augmentée
	Peu fréquent	Fraction d'éjection diminuée
Lésions, intoxications et complications d'interventions	Peu fréquent	Hématome sous-dural

Description d'effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi)

Des cas graves d'occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Pharmacodynamie), avec un minimum de 64 mois de suivi, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Dans l'ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE, parmi lesquels des effets indésirables graves survenus chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement. Les délais médians d'apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 351, 611 et 605 jours dans l'essai PACE. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients.

Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique Pharmacodynamie), avec une durée médiane de suivi de 77,9 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Dans l'ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), parmi lesquels des effets indésirables graves chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Les délais médians d'apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 473, 356 et 108 jours dans l'essai OPTIC. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg de OPTIC, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse.

Dans l'essai de phase 3 PhALLCON (voir rubrique Pharmacodynamie), avec une durée médiane de suivi de 20,43 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 1,2 %, 0,6 % et 0,6 % des patients traités par ponatinib en association avec une chimiothérapie. Des événements thromboemboliques veineux sont apparus chez 12 % des patients qui recevaient le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON.

Myélosuppression

Dans l'étude PACE, la myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC (voir Tableau 11). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes.

L'interruption du traitement due à une myélosuppression n'était pas fréquente (thrombocytopénie 4 %, neutropénie et anémie < 1 % pour chacune).

Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON, 63 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 60 % des patients traités par ponatinib dans PACE.

Hépatotoxicité

Des événements d'hépatotoxicité sont survenus chez 64 % des patients qui ont reçu le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON, 28 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 30 % des patients traités par ponatinib dans PACE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (telles que syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement toute suspicion de réaction cutanée, en particulier la présence de cloques, de desquamation, d'atteinte des muqueuses ou de symptômes systémiques.

Tableau 11 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2 % des patients, tous groupes pathologiques confondus, dans l'essai de phase 2 (N = 449) : suivi minimum de 64 mois pour tous les patients inclus

Analyse de laboratoire	Tous patients confondus (N = 449) (%)	LMC-PC (N = 270) (%)	LMC-PA (N = 85) (%)	LMC-PB/LAL Ph+ (N = 94) (%)
Hématologie
Thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines)	40	35	49	46
Neutropénie (diminution du nombre de PNN)	34	23	52	52
Leucopénie (diminution du nombre de leucocytes)	25	12	37	53
Anémie (diminution du taux d'Hb)	20	8	31	46
Lymphopénie	17	10	25	28
Biochimie
Augmentation du taux de lipase	14	14	13	14
Diminution du taux de phosphore	10	10	13	9
Augmentation du taux de glucose	7	8	13	1
Augmentation du taux d'ALT	6	4	8	7
Diminution du taux de sodium	5	6	6	2
Augmentation du taux d'AST	4	3	5	3
Augmentation du taux d'amylase	4	4	4	3
Diminution du taux de potassium	2	< 1	6	2
Augmentation du taux de potassium	2	2	1	3
Augmentation du taux de phosphatase alcaline	2	2	4	2
Bilirubine	1	< 1	2	1
Diminution du taux de calcium	1	< 1	2	1
ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hb = hémoglobine. * Selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi du ponatinib en monothérapie chez les patients pédiatriques a été évaluée dans une étude de phase 1/2 en ouvert, à bras unique, qui incluait 61 patients pédiatriques (≥ 1 à < 18 ans) atteints de leucémies récurrentes ou réfractaires, de lymphomes ou de tumeurs solides (voir rubrique Pharmacodynamie). Le profil de sécurité d'emploi observé du ponatinib en monothérapie chez les patients pédiatriques était généralement cohérent avec celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration-voir Annexe V.

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase, Code ATC : L01EA05

Mécanisme d'action

Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR::ABL1. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR::ABL1 native et aux formes mutantes de l'ABL kinase.

Effets pharmacodynamiques

Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'ABL et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI₅₀ de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR::ABL1. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR::ABL1 testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR::ABL1 susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée.

Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR::ABL1 native ou le mutant ABL T315I.

Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM).

Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR::ABL1, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.

Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI50 < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients atteints de leucémie qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de -6,4 ms (intervalle de confiance supérieur -0,9 ms) à la C_max dans le cas du groupe recevant 60 mg.

Efficacité et tolérance clinique

Patients atteints de LMC et de LAL Ph+ précédemment traités avec d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou exprimant la mutation T315I.

Essai PACE

La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traitée par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (RCyC et RCyP) à 12 mois. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (RHC) et la réponse moléculaire majeure (RMM).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (RHMa), définie par une réponse hématologique complète (RHC) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la RCyM et la RMM.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la RCyM confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (RCyM) et moléculaires (RMM) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (RCyM et RMM) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d'événement artériel occlusif.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une RCyM antérieure au minimum (RCyM, RMM ou RMC) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une RHMa antérieure au minimum (RHMa, RCyM, RMM ou RMC) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 12 ci-dessous.

Tableau 12 Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l'essai PACE

Caractéristiques des patients à l'inclusion			Population totale pour la tolérance N = 449
Âge
	Médiane, en années (intervalle)		59 (18-94)
Sexe, n (%)
	Masculin		238 (53 %)
Race, n (%)
	Asiatique		59 (13 %)
	Noire/Afro-américaine		25 (6 %)
	Caucasienne		352 (78 %)
	Autre		13 (3 %)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
	ECOG = 0 ou 1		414 (92 %)
Antécédents pathologiques
	Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle)		6,09 (0,33-28,47)
	Résistance à un ITK antérieura*, n (%)		374 (88 %)
	Thérapie antérieure par ITK - nombre de lignes de traitement, n (%)
		1	32 (7 %)
		2	155 (35 %)
		≥ 3	262 (58 %)
	Mutation de BCR::ABL1 détectée à l'inclusion, n (%)b
		Aucune	198 (44 %)
		1	192 (43 %)
		≥ 2	54 (12 %)
Comorbidités
	Hypertension		159 (35 %)
	Diabète		57 (13 %)
	Hypercholestérolémie		100 (22 %)
	Antécédents de maladie cardiaque ischémique		67 (15 %)
a* des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib). b Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l'inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR::ABL1 à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 13, le Tableau 14 et le Tableau 15.

Tableau 13 Efficacité d'Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique

	Globale (N = 267)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 203)	Cohorte T315I (N = 64)
Réponse cytogénétique
Majeure (RCyM)a
%	55 %	51 %	70 %
(IC à 95 %)	(49-62)	(44-58)	(58-81)
Complète (RCyC)
%	46 %	40 %	66 %
(IC à 95 %)	(40-52)	(33-47)	(53-77)
Réponse moléculaire majeureb (RMM)
%	40 %	35 %	58 %
(IC à 95 %)	(35-47)	(28-42)	(45-70)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la RCyM, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). b Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1 % des transcrits BCR::ABL1/ABL sur l'échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1 % BCR::ABL1 ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR). Gel de la base au 6 février 2017

Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une RCyM pendant leur traitement par Iclusig, respectivement. L'intensité de dose médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (66/136) ont obtenu une RCyM.

Pour chacune des mutations de BCR::ABL1 détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une RCyM a été obtenue suite au traitement par Iclusig.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCyM, le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une RMM, le délai médian d'obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de RCyM et de RMM n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82 % (IC à 95 % : [74 %-88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une RCyM devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 %-70 %]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RMM devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur RCyM et leur RMM n'a pas changé lorsque l'analyse a été prolongée jusqu'à 5 ans.

Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.

Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I (N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement, comme le montre la Figure 1.

Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée)

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCyM ou une RMM au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n'ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une RCyM à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une RCyM à 12 mois (p = < 0,0001 et p = 0,0012, respectivement).

Tableau 14 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou intolérants

	LMC en phase accélérée			LMC en phase blastique
	Globale (N = 83)	Résistants ou Intolérants		Globale (N = 62)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 65)	Cohorte T315I (N = 18)		Cohorte R/I (N = 38)	Cohorte T315I (N = 24)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (RHMa)
%	57 %	57 %	56 %	31 %	32 %	29 %
(IC à 95 %)	(45-68)	(44-69)	(31-79)	(20-44)	(18-49)	(13-51)
Complèteb (RHC)
%	51 %	49 %	56 %	21 %	24 %	17 %
(IC à 95 %)	(39-62)	(37-62)	(31-79)	(12-33)	(11-40)	(5-37)
Réponse cytogénétique majeurec (RCyM)
%	39 %	34 %	56 %	23 %	18 %	29 %
(IC à 95 %)	(28-50)	(23-47)	(31-79)	(13-35)	(8-34)	(13-51)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la RHMa, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La RCyM associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.

Tableau 15 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants

	Globale (N = 32)	Résistants ou Intolérants
		Cohorte R/I (N = 10)	Cohorte T315I (N = 22)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (RHMa)
%	41 %	50 %	36 %
(IC à 95 %)	(24-59)	(19-81)	(17-59)
Complèteb (RHC)
%	34 %	40 %	32 %
(IC à 95 %)	(19-53)	(12-74)	(14-55)
Réponse cytogénétique majeurec (RCyM)
%	47 %	60 %	41 %
(IC à 95 %)	(29-65)	(26-88)	(21-64)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la RHMa, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b RHC : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La RCyM associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017

L'intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+.

Le délai médian d'obtention de la RHMa chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la RHMa, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.

Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC

Dans l'essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs.

Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l'initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l'étude.

Tolérance

Dans l'essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.

Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une RCyM ; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.

Tableau 16 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RCyM à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014)

	Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif
	45 mg	30 mg	15 mg
Patients ayant obtenu une RCyM à 45 mg (N = 86)	19	6	0
Patients ayant obtenu une RCyM à 30 mg (N = 45)	1	13	5

Le délai médian d'apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l'exposition, l'incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l'intensité de la dose (après recommandation d'une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d'occlusion artérielle.

Efficacité

Des données issues de l'essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse RCyM et RMM) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quel qu'en soit le motif. Le tableau 17 présente ces données pour les patients ayant obtenu une RCyM et une RMM à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une RCyM et une RMM à 30 mg.

La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa réponse (RCyM et RMM) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Tableau 17 Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RCyM ou une RMM à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)

		Patients ayant obtenu une RCyM à 45 mg (N = 86)		Patients ayant obtenu une RMM à 45 mg (N = 63)
		Nombre de patients	RCyM maintenue	Nombre de patients	RMM maintenue
Aucune réduction de dose		19	13 (68 %)	18	11 (61 %)
Réduction de dose à 30 mg uniquement		15	13 (87 %)	5	3 (60 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 3 mois	12	10 (83 %)	3	2 (67 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 6 mois	11	9 (82 %)	3	2 (67 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 12 mois	8	7 (88 %)	3	2 (67 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 18 mois	7	6 (86 %)	2	2 (100 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 24 mois	6	6 (100 %)	2	2 (100 %)
	Réduction à 30 mg ≥ 36 mois	1	1 (100 %)	--	--
Toute réduction de dose à 15 mg		52	51 (98 %)	40	36 (90 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 3 mois	49	49 (100 %)	39	36 (92 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 6 mois	47	47 (100 %)	37	35 (95 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 12 mois	44	44 (100 %)	34	33 (97 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 18 mois	38	38 (100 %)	29	29 (100 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 24 mois	32	32 (100 %)	23	23 (100 %)
	Réduction à 15 mg ≥ 36 mois	8	8 (100 %)	4	4 (100 %)

L'activité antileucémique d'Iclusig a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une RCyM avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une RCyM (la durée médiane de la RCyM n'avait pas été atteinte).

Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig ont été évaluées dans l'essai de phase 2 OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d'une LMC-PC jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d'une mutation T315I. La résistance de la LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l'échec d'obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine de kinase BCR::ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter une BCR::ABL1 > 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par jour jusqu'à l'obtention d'une BCR::ABL1 ≤ 1 %. Le critère d'évaluation principal était la réponse moléculaire basée sur l'obtention d'une BCR::ABL1 ≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint le point-temps de 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite d'analyse des données primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 77,9 mois (IC à 95 % : 72,4, 84,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques démographiques à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 18 pour les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Tableau 18 Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l'essai OPTIC

Caractéristiques des patients à l'inclusion			Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 94)
Âge
	Années médianes (tranche)		46 (19 à 81)
Sexe, n (%)
	Masculin		50 (53 %)
Race, n (%)
	Caucasienne		73 (78 %)
	Asiatique		16 (17 %)
	Autre/Non connue		4 (4 %)
	Noire ou afro-américaine		1 (1 %)
Indice de performance ECOG, n (%)
	ECOG 0 ou 1		93 (99 %)
Historique de la maladie
	Délai médian entre le diagnostic et la première dose, années (plage)		5,5 (1 à 21)
	Résistance à un inhibiteur de kinase antérieur, n (%)		92 (98 %)
	Présence d'une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR::ABL1, n (%)		41 (44 %)
	Nombre d'inhibiteurs de kinase antérieurs, n (%)
		1	1 (1 %)
		2	43 (46 %)
		≥ 3	50 (53 %)
	Mutation T315I à l'inclusion		25 (27 %)
Comorbidités
	Hypertension		29 (31 %)
	Diabète		5 (5 %)
	Hypercholestérolémie		3 (3 %)
	Antécédent de maladie cardiaque ischémique		3 (3 %)

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 19.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR::ABL1 ≤ 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I (voir Tableau 19 ci-dessous). Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.

Avec une médiane de 6,5 ans de suivi chez les patients atteints d'une LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 11,7 % et 3,2 %, respectivement.

Tableau 19 Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LMC-PC ayant reçu Iclusig à une dose initiale de 45 mg dans l'essai de phase 2 OPTIC

		Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a)
Réponse moléculaire à 12 mois(b)
Dans l'ensemble ≤ 1 % taux de BCR::ABL1
% (n/N)		44 % (41/93)
(IC à 98,3 %)(c)		(32 %, 57 %)
	Patients avec mutation T315I
	% (n/N)	44 % (11/25)
	(IC à 95 %)	(24 %, 65 %)
	Patients sans mutation T315I
	% (n/N)	44 % (29/66)(d)
	(IC à 95 %)	(32 %, 57 %)
Réponse cytogénétique à 12 mois
Majeure (RCyM)(e)
% (n/N)		48 % (44/91)(f)
(IC à 95 %)		(38 %, 59 %)
Patients avec mutation T315I
% (n/N)		52 % (13/25)
(IC à 95 %)		(31 %, 72 %)
Patients sans mutation T315I
% (n/N)		46 % (30/65)(g)
(IC à 95 %)		(34 %, 59 %)

^(a) Population ITT (N= 93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR::ABL1.

^(b) Le critère d'évaluation principal était le taux de BCR::ABL1 ≤ 1 % à 12 mois. Défini comme un ratio ≤ 1 % de BCR::ABL1 en transcriptions ABL sur l'échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR::ABL1 ≤ 1 % ; les patients doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR).

^(c) L'IC à 98,3 % est calculé à l'aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson).

^(d) Sur les 93 patients, deux patients n'ont pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et ont été exclus de l'analyse de réponse par mutation.

^(e) Le critère d'évaluation secondaire était la RCyM à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20 métaphases).

^(f) L'analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l'objet d'une évaluation cytogénétique à l'inclusion avec l'examen d'au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait une réponse cytogénétique complète à l'inclusion a été exclu de l'analyse.

^(g) Sur les 91 patients, un patient n'a pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et a été exclu de l'analyse de réponse par mutation.

Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois, le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS). L'évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à chaque visite du patient à 3 mois d'intervalle pendant 36 mois sur la base de l'obtention d'une BCR::ABL1 ≤ 1 %.

• À 12 mois, 34 % (32/93) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une RCyC et une RMM. À 24 mois, 34 % (18/75) ont obtenu une RMM. La durée médiane de la RMM n'avait pas encore été atteinte.
• La durée médiane du traitement par ponatinib était de 31 mois.
• Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose de 45 mg à 15 mg après l'obtention d'une BCR::ABL1 ≤ 1 %, 25 patients (55,6 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins un an. Sur ces 25 patients, 16 patients (64 %) ont maintenu leur réponse à 15 mg pendant plus de 60 mois. La durée médiane de la réponse (RM2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la RM2 à 60 mois était de 68,8 % (IC à 95 % : 53,9, 79,8).
• Les taux de réponse moléculaire (BCR::ABL1^IS ≤ 1 %) à 60 mois étaient de 64,0 % (IC à 95 % : 42,5, 82,0) chez les patients avec une mutation T315I et de 59,1 % (IC à 95 % : 46,3, 71,0) chez les patients sans mutation T315I.
• Les taux de réponse moléculaire (BCR::ABL1^IS ≤ 1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤ 2 ITK antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 ITK antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).

Patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée

Essai PhALLCON

L'efficacité d'Iclusig en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite, puis en monothérapie a été évaluée dans PhALLCON, un essai multicentrique randomisé, mené en ouvert et contrôlé contre substance active.

Les patients admissibles étaient atteints d'une LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. La randomisation était stratifiée selon l'âge au moment du traitement d'induction (18 à < 45 ans, ≥ 45 à < 60 ans, et ≥ 60 ans). Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit Iclusig 30 mg par voie orale une fois par jour, soit l'imatinib 600 mg par voie orale une fois par jour en association avec 20 cycles de chimiothérapie, suivis d'Iclusig ou de l'imatinib en monothérapie. La dose d'Iclusig a été réduite à 15 mg une fois par jour à la fin de la phase d'induction et après obtention d'une RC avec MRD négative. Si un patient présentait une perte de la négativité de la MRD à tout moment après une réduction de la dose basée sur la réponse à 15 mg, une re-escalade à 30 mg une fois par jour était autorisée. Seuls les patients ayant obtenu une RC ou une rémission complète incomplète (RCi) avec une négativité de la MRD à la fin de l'induction pouvaient continuer le traitement à l'étude, à la discrétion de l'investigateur.

Phases de l'étude et schémas thérapeutiques

• Phase d'induction : les patients ont reçu trois cycles de 28 jours d'Iclusig, à raison d'une dose initiale de 30 mg par voie orale une fois par jour, ou d'imatinib, à raison d'une dose initiale de 600 mg par voie orale une fois par jour, administrés du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 1 à 3 du schéma thérapeutique, en association avec :
  • Vincristine : 1,4 mg/m² par voie IV, les Jours 1 et 14 ; plafonnée à 2 mg, et
  • Dexaméthasone : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 40 mg par voie orale, les Jours 1 à 4 et les Jours 11 à 14. Patients âgés de ≥ 60 ans : 20 mg par voie orale, les Jours 1 à 4 et les Jours 11 à 14.
• Phase de consolidation (alternance entre méthotrexate et cytarabine) : les patients ont reçu six cycles de 28 jours d'Iclusig, à commencer par la dernière dose de la phase d'induction ; dose modifiée en fonction des résultats de RC avec MRD négative ou instauration de l'imatinib à commencer par la dernière dose de la phase d'induction ; administré du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 4 à 9 du schéma thérapeutique, en association avec :
  • Méthotrexate : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 1 000 mg/m² par voie IV, le Jour 1, en perfusion sur 24 heures. Les patients âgés de ≥ 60 ans ont reçu 250 mg/m² par voie IV, le Jour 1, en perfusion sur 24 heures. Traitement de secours : acide folinique. Cycles 4, 6 et 8 de l'étude.
  • Cytarabine : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 1 000 mg/m² toutes les 12 heures, par voie IV, les Jours 1, 3 et 5, en perfusion sur 2 heures. Les patients âgés de ≥ 60 ans ont reçu 250 mg/m² toutes les 12 heures, par voie IV, les Jours 1, 3 et 5, en perfusion sur 2 heures. Cycles 5, 7 et 9 de l'étude.
• Phase d'entretien : les patients ont reçu onze cycles de 28 jours d'Iclusig, à commencer par la dernière dose de la phase de consolidation ; dose modifiée en fonction des résultats de RC avec MRD négative ou instauration de l'imatinib, à commencer par la dernière dose de la phase de consolidation ; administré du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 10 à 20 du schéma thérapeutique, en association avec :
  • Vincristine : 1,4 mg/m², par voie IV, injectée sur 1 minute le Jour 1 de chaque cycle de la phase d'entretien, 1 injection/mois ; plafonnée à 2 mg, et
  • Prednisone : patients âgés de < 60 ans : 200 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5. Patients âgés de ≥ 60 à 69 ans : 100 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5. Patients âgés de ≥ 70 ans : 50 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5.

Après 20 cycles d'Iclusig ou d'imatinib en association avec une chimiothérapie, les patients ont continué de recevoir Iclusig (21 %) ou l'imatinib (9 %) en monothérapie jusqu'à rechute de rémission complète (RC), progression de la maladie (PM), passage à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (TCSH), passage à un autre traitement ou apparition d'une toxicité inacceptable. Les caractéristiques démographiques de référence de la population randomisée sont décrites dans le Tableau 20.

Tableau 20 Caractéristiques démographiques et de la maladie dans l'étude PhALLCON

Caractéristiques des patients à l'inclusion		Iclusig 30 mg → 15 mg avec chimiothérapie (N = 164)	Imatinib 600 mg avec chimiothérapie (N = 81)
Âge (ans)
Médiane, en années (intervalle)		54 (19 à 82)	52 (19 à 75)
Tranche d'âge(a), n (%)
18 à < 45 ans		58 (35 %)	29 (36 %)
45 à < 60 ans		45 (27 %)	22 (27 %)
≥ 60 ans		61 (37 %)	30 (37 %)
Sexe, n (%)
Féminin		90 (55 %)	43 (53 %)
Race, n (%)
Caucasienne		104 (63 %)	62 (77 %)
Non rapportée		28 (17 %)	2 (3 %)
Asiatique		20 (12 %)	11 (14 %)
Noire/Afro-américaine		9 (5 %)	4 (5 %)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
0		72 (44 %)	33 (41 %)
1		85 (52 %)	43 (53 %)
2		7 (4 %)	5 (6 %)
Antécédents pathologiques
Présence de variants dominants BCR-ABL1 de p190 ou p210, n (%)		154 (94 %)	78 (96 %)
Sans maladie extramédullaire, n (%)		154 (94 %)	78 (96 %)
Médiane, numération des globules blancs(b) (intervalle)		4,37 (0,4 to 197)	3,21 (0,2 to 81)
Médiane, myéloblastes leucémiques (%)		80 %	75 %
Comorbidités, n (%)
	Hypertension	58 (35 %)	30 (37 %)
	Diabète	39 (24 %)	24 (30 %)
	Dyslipidémie	29 (18 %)	23 (28 %)

^(a) La randomisation était stratifiée selon l'âge (18 à < 45 ans, ≥ 45 à < 60 ans, et ≥ 60 ans)

^(b) Numération des globules blancs basée sur 10^9/l

La mesure d'évaluation de l'efficacité majeure était la RC avec MRD négative à la fin de l'induction. La négativité de la MRD était définie comme une BCR::ABL1 ≤ 0,01 %, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central. Le statut de RC était défini comme la présence de < 5 % de blastes dans la moelle osseuse et l'absence de maladie extramédullaire sans récupération hématologique depuis au moins 4 semaines, tel qu'évalué par l'investigateur.

La population de patients pour l'analyse de la RC avec MRD négative et de réponse moléculaire comprenait 232 patients randomisés qui présentaient un variant dominant BCR::ABL1 de p190 ou p210, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central (154 patients dans le bras Iclusig et 78 dans le bras imatinib).

La mesure d'évaluation de l'efficacité secondaire clé de survie sans événement (SSE) était définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l'un des événements suivants : manquement à obtenir une RC à la fin de l'induction, rechute de RC ou décès de toute cause. La population de patients pour la SSE était basée sur 245 patients randomisés dans la population ITT, avec 164 patients randomisés dans le bras Iclusig (dont 1 patient qui est décidé des suites de la COVID avant de recevoir la première dose) et 81 patients randomisés dans le bras imatinib, sauf indication contraire.

Le taux global de TCSH était de 34 % (56/164) dans le bras Iclusig contre 48 % (39/81) dans le bras imatinib.

La durée médiane du suivi de la survie globale était de 20,43 mois (IC à 95 % : 18,39, 23,93) dans le bras Iclusig et de 18,14 mois (IC à 95 % : 13,86, 24,25) dans le bras imatinib.

L'étude a démontré un taux de RC avec MRD négative statistiquement significatif plus élevé à la fin de l'induction chez les patients randomisés dans le bras Iclusig comparé au bras imatinib.

À la date limite d'analyse des données, les résultats pour la mesure d'évaluation de l'efficacité secondaire clé de la SSE n'étaient pas matures, avec 33,5 % des événements requis pour l'analyse finale (34/164 événements dans le bras Iclusig et 24/81 événements dans le bras imatinib).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 21.

Tableau 21 Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LAL Ph+ dans PhALLCON^(a)

	Iclusig 30 mg → 15 mg avec chimiothérapie (N = 154)	Imatinib 600 mg avec chimiothérapie (N = 78)
RC avec MRD négative(b) à la fin de l'induction
Obtenue à la fin de l'induction % (n/N)	34,4 % (53/154)	16,7 % (13/78)
Différence de risque (IC à 95 %)(c)	0,18 (0,06, 0,29)
Valeur de p(d)	0,0021
Risque relatif (IC à 95 %)(e)	2,06 (1,19, 3,56)

MRD : maladie résiduelle minimale (minimal residual disease) ; RC : réponse complète ; RM : réponse moléculaire ; BCR::ABL1 : breakpoint cluster region-Abelson.

^(a) Sur la base de 232 patients randomisés qui présentaient un variant dominant BCR::ABL1 de p190 ou p210, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central à l'inclusion.

^(b) Le taux de RC avec MRD négative est défini comme la proportion de patients qui obtiennent une RC avec MRD négative (BCR::ABL1 ≤ 0,01 %, ou des transcriptions de BCR::ABL1 indétectables dans l'ADNc, avec ≥ 10 000 transcriptions ABL1, et qui remplissent les critères de RC).

^(c) Différence et IC à 95 % : risque ajusté ICLUSIG - risque ajusté imatinib, et son IC à 95 %.

^(d) La valeur de p est basée sur le test de khi carré de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), avec une stratification en fonction des strates de randomisation (âge) : 18 à < 45 ans, ≥ 45 ans à < 60 ans, et ≥ 60 ans

^(e) Risque relatif ajusté et son IC à 95 % basé sur la méthode de CMH, comme défini dans la note de bas de page [d].

Population pédiatrique

LMC-PC

Une étude de phase 1/2 en ouvert, à bras unique (étude 102), menée auprès de la population pédiatrique a évalué la tolérabilité, la sécurité d'emploi, la PK/pharmacodynamie et l'efficacité du ponatinib par voie orale chez 61 participants pédiatriques (≥ 1 à < 18 ans) atteints de leucémies récurrentes ou réfractaires, de lymphomes ou de tumeurs solides, avec une cohorte d'expansion de LMC-PC.

En tout, 10 patients âgés de 6 à < 18 ans atteints d'une LMC-PC qui étaient résistants ou intolérants à au moins 1 traitement par ITK ciblant BCR::ABL1 ou qui présentaient une mutation du domaine kinase T315I ont reçu un traitement par ponatinib.

Chez les participants atteints d'une LMC-PC, l'exposition médiane au ponatinib était de 533 jours (intervalle de 72 à 1 100) et la dose moyenne médiane était de 40,59 mg par jour.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité chez les participants atteints de LMC-PC était le taux de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 12 mois, évaluée par des analyses cytogénétiques classiques ou la technique FISH. Les critères d'évaluation secondaires étaient la RHC à 6 mois, le taux de RCyC à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois, le délai d'obtention d'une réponse (DoR), la durée de la réponse (DR), la SSP et la SG.

Tous les participants (100 %) atteints de LMC-PC avaient reçu un traitement antérieur par ITK ciblant BCR::ABL1.

Parmi ces participants, le taux de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 12 mois était de 90,0 %. La réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois était de 90 %. Le délai médian d'obtention d'une RCy était de 1 mois et d'une RM de 2,83 mois. Le profil d'efficacité et de sécurité d'emploi clinique du ponatinib dans la population LMC-PC pédiatrique était cohérent avec le profil observé dans la population LMC-PC adulte.

LAL Ph+

Une étude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à bras unique (étude 1501), menée auprès de 11 participants pédiatriques âgés de 9 à 17 ans a évalué la sécurité d'emploi, la tolérabilité, la PK et l'efficacité du ponatinib administré en association avec une chimiothérapie multi-agents pour le traitement de la LAL PH+ chez des enfants atteints de LAL Ph+, de leucémie aiguë de phénotype mixte (LAPM Ph+) ou de LAL de type Ph qui ont récidivé ou qui étaient résistants ou intolérants à au moins 1 traitement antérieur par ITK ciblant BCR::ABL1, ou atteints d'une LAL Ph+ et porteurs d'une mutation T315I.

L'étude menée auprès de participants pédiatriques atteints de LAL Ph+ R/R traités par ponatinib en association avec un protocole de chimiothérapie d'induction à 4 agents (PEG-asparaginase, daunorubicine, dexaméthasone et vincristine) a démontré que l'association du ponatinib une fois par jour avec un protocole de chimiothérapie d'induction à 4 agents n'était pas tolérée chez ces patients.

Absorption

Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la C_max et de l'ASC. Les moyennes géométriques (CV %) de la C_max et des expositions ASC _(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1 296 ng•h/ml (48 %). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (C_max et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas.

L'administration concomitante d'Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d'acide gastrique a entraîné une légère diminution de la C_max du ponatinib sans diminution de l'ASC_0-∞.

Distribution

In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n'est pas déplacé par l'administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. À la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV %) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1 101 l (94 %), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu'il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n'est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.

Biotransformation

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n'a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.

Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.

Élimination

Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d'un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l'état d'équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu'à l'état d'équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l'administration continue, ce qui n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [¹⁴C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

Insuffisants rénaux

Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max du ponatinib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max et l'ASC_0-∞ du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d'élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n'était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.

Les données in vitro n'ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale d'Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets d'Iclusig n'ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C).

Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique de population réalisée pour le ponatinib suggère que l'âge pourrait être un facteur prédictif de la clairance orale apparente (CL/F) du ponatinib. Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Population pédiatrique

Suite à l'administration de ponatinib une fois par jour à 61 patients pédiatriques à l'aide d'une approche basée sur le poids, l'exposition à l'état d'équilibre au ponatinib s'est révélée comparable à celle observée chez des patients adultes traités avec 45 mg une fois par jour. L'exposition pharmacocinétique au ponatinib après plusieurs doses semblait comparable entre les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans et de ≥ 12 à < 18 ans.

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de reprotoxicité, de phototoxicité et de carcinogénicité.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables ci-dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'Homme et pourraient avoir une signification clinique

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez le rat, des changements inflammatoires, associés à des augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.

Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec des observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

Des signes microscopiques associés au ponatinib ont été observés dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant reçu 5 mg/kg de ponatinib dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, la toxicité embryo-fœtale se traduit sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel fœtal et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées à des doses non toxiques pour la mère.

Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose comparables aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d'embryon avant et après l'implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré-sevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement durant l'étude de toxicité chez les animaux juvéniles.

Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l'administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n'a pas induit d'effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d'exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l'exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

4 ans.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/13/839/005 ; CIP 3400930020029 (Fl/30).

Prix :

3648,05 euros (Fl/30).

Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Liste I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/13/839/003 ; CIP 3400927419829 (Fl/30).

Prix :

3648,05 euros (Fl/30).

Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Non remboursable et non agréé Collect dans l'indication : "patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite".

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 08.09.2026 (demandes à l'étude) dans l'indication : "en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC), qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I".

Liste I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/13/839/006 ; CIP 3400930047613 (Fl/30).

Prix :

3648,05 euros (Fl/30).

Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Non remboursable et non agréé Collect dans l'indication : "patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite".

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 08.09.2026 (demandes à l'étude) dans l'indication : "en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans ou plus atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC), qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I".

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