PROVAMES 1 mg Cpr pell B/30

VIDAL
Médicaments
Mise à jour du 25/10/2023

PROVAMES^®
estradiol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 1 mg : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 2 mg : Boîte de 28, sous plaquettes.

COMPOSITION

Comprimé à 1 mg :	par comprimé
Estradiol	1 mg
(sous forme hémihydratée : 1,032 mg/cp)

Comprimé à 2 mg :	par comprimé
Estradiol	2 mg
(sous forme hémihydratée : 2,064 mg/cp)

Excipients : lactose monohydraté granulé avec 7 % de povidone (LUDIPRESS), stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane.

Excipient à effet notoire : lactose.

INDICATIONS

Provames 1 mg et 2 mg :
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées [au moins 6 mois après les dernières règles].
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
 
Provames 2 mg :
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité, indique en général que la dose est trop élevée.

Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter. Le traitement d'entretien doit toujours se faire avec la plus petite dose efficace.

Provames comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

• Cyclique (discontinu) pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
  
• Continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt du traitement.
  

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par Provames comprimé pelliculé.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

• Si Provames comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement cyclique, le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.
  
• Si Provames comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement continu séquentiel, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois.
  

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode d'administration :

Voie orale.

CONTRE-INDICATIONS

• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.
  
• Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
  
• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
  
• Hyperplasie endométriale non traitée.
  
• Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
  
• Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
  
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
  
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
  
• Porphyrie.
  
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein », ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Affections nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Provames comprimé pelliculé, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
  
• antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous) ;
  
• facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
  
• hypertension artérielle ;
  
• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
  
• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
  
• lithiase biliaire ;
  
• migraines ou céphalées sévères ;
  
• lupus érythémateux disséminé ;
  
• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
  
• épilepsie ;
  
• asthme ;
  
• otospongiose.
  

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;
  
• augmentation significative de la pression artérielle ;
  
• céphalée de type migraine inhabituelle ;
  
• grossesse.
  

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogène (cf Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l'utilisation d'un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l'augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d'œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 (1-4) ans de traitement (cf Effets indésirables).

Traitement par œstrogènes seuls :

L'essai WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d'association estrogènes-progestatifs (cf Effets indésirables).

Les résultats d'une importante méta-analyse ont montré qu'après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu'il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu'un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combiné (cf Effets indésirables).

Accidents thrombo-emboliques veineux

• Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (cf Effets indésirables).
  
• Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (cf Contre-indications).
  
• Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
  
• Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
  
• Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
  
• Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
  
• La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.
  

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.

Pour les associations estroprogestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l'utilisation d'un traitement combiné estrogène + progestatif.

Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation d'estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l'âge.

Traitement par œstrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (cf Effets indésirables).

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d'angiœdème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

Élévations des ALAT (alanine aminotransférase) :

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) par l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d'ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d'ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que des CHC.

Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, comme l'estradiol, la fréquence des élévations du taux d'ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n'utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d'être prudent en cas de co-administration avec l'association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique Interactions.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :

• Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
  
• Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
  
• Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.
  
• L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
  

Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments :

• Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.
  

Interactions pharmacodynamiques :

• Au cours des essais cliniques sur le traitement de l'infection par le VHC par l'association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d'ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l'éthinylestradiol, comme l'estradiol, la fréquence des élévations du taux d'ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n'utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d'être prudent en cas de co-administration avec l'association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Provames comprimé pelliculé impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement :

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalée
Peu fréquent	Sensation vertigineuse, migraine
Rare	Aggravation d'une épilepsie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare	Intolérance au glucose
Affections vasculaires
Peu fréquent	Maladie thromboembolique veineuse
Rare	Hypertension artérielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Tension/douleur mammaire, hypertrophie mammaire, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, leucorrhée, hyperplasie endométriale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Peu fréquent	Tumeur bénigne du sein, augmentation de taille d'un léiomyome utérin, vaginite/candidose vaginale
Rare	Galactorrhée
Affections hépatobiliaires
Rare	Anomalie des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Prurit
Rare	Décoloration de la peau, acné
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Modification du poids (augmentation ou diminution), rétention hydrique avec œdème périphérique
Peu fréquent	Asthénie
Rare	Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)
Affections psychiatriques
Peu fréquent	Dépression, troubles de l'humeur
Rare	Modification de la libido
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausée, douleur abdominale
Peu fréquent	Flatulence, vomissement

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d'études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d'utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 patientes n'ayant jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans (50 à 54 ans)*	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans
THS par œstrogènes seuls
50	13.3	1.2	2.7
Associations estro-progestatives
50	13.3	1.6	8.0

^*  Issu des taux d'incidence de base en Angleterre en 2015 dans les pays développés chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l'incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l'Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans d'utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 patientes n'ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans
THS par œstrogènes seuls
50	26.6	1.3	7.1
Association œstroprogestative
50	26.6	1.8	20.8

^*  Issu des taux d'incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l'incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement

Études WHI américaines - risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC à 95 %)	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC à 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79	21	0.8 (0.7-1.0)	-4 (-6-0)*
Associations estro-progestatives (CEE + MPA)(a)
50-79	17	1.2 (1.0-1.5)	+4 (0-9)

^(a)  Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
^*  L'étude WHI chez les femmes sans utérus n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

D'après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1 000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée.

L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation de ce risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Études WHI - Risque additionnel de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC à 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3-10)
Associations estro-progestatives par voie orale
50-59	4	2.3 (1.2-4.3)	5 (1-13)

^*  Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Études WHI combinées - Risque additionnel d'accident vasculaire cérébral^* sur 5 ans d'utilisation

Tranche d'âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC à 95 %)	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1.3 (1.1 1.6)	3 (1-5)

^*  Aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif :

• Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancer de l'endomètre.
  
• Maladie thrombo-embolique veineuse (c.a.d : thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.
  
• Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
  
• Affections biliaires.
  
• Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
  
• Probable démence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie (Provames 2 mg).

Information sur les études cliniques :

• Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique : le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
  
• Prévention de l'ostéoporose (Provames 2 mg) :
  Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
  Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif (principalement chez des femmes en bonne santé) diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
  

PHARMACOCINÉTIQUE

Le principe actif est micronisé, ce qui permet d'améliorer sa biodisponibilité.

Après la prise orale de 2 mg de 17 ß-estradiol, un pic de concentration plasmatique est atteint en 3 à 6 heures.

Les taux plasmatiques de 17 ß-estradiol diminuent la 6^e heure et peuvent remonter en raison de l'existence d'un cycle entérohépatique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400934666674 (1998, RCP rév 22.09.2023) 1 mg.
	3400935479341 (1994, RCP rév 22.09.2023) 2 mg.

Prix :	1,74 euros (30 comprimés à 1 mg).
	1,74 euros (28 comprimés à 2 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merus Labs Luxco II Sarl, 208, Val des Bons-Malades, L-2121 Luxembourg, Luxembourg.

Exploitant :

NORGINE SAS
23, rue François-Jacob. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 41 39 94 00