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Médicaments
Mise à jour du 19/12/2024

BUCCOLAM^®
midazolam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution buccale à 2,5 mg (limpide, incolore à jaunâtre) : Seringues préremplies pour administration orale de 0,5 ml, emballées dans un tube de protection portant une étiquette jaune, boîte de 4.
Solution buccale à 5 mg (limpide, incolore à jaunâtre) : Seringues préremplies pour administration orale de 1 ml, emballées dans un tube de protection portant une étiquette bleue, boîte de 4.
Solution buccale à 7,5 mg (limpide, incolore à jaunâtre) : Seringues préremplies pour administration orale de 1,5 ml, emballées dans un tube de protection portant une étiquette mauve, boîte de 4.
Solution buccale à 10 mg (limpide, incolore à jaunâtre) : Seringues préremplies pour administration orale de 2 ml, emballées dans un tube de protection portant une étiquette orange, boîte de 4.

COMPOSITION

	par seringue
Midazolam chlorhydrate exprimé en midazolam	2,5 mg
ou	5 mg
ou	7,5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : chlorure de sodium, eau ppi, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH et la transformation du midazolam en sel chlorhydrate), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

pH : 2,9 à 3,7.

INDICATIONS

Traitement des crises convulsives aiguës prolongées chez les nourrissons (dès 3 mois), jeunes enfants, enfants, adolescents et adultes.
Buccolam ne doit être utilisé par les parents/accompagnants que lorsqu'un diagnostic d'épilepsie a été fait.
Chez les nourrissons âgés de 3 à 6 mois, le traitement doit être administré en milieu hospitalier afin d'assurer une surveillance et de disposer d'un équipement de réanimation. Cf Posologie et Mode d'administration.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Les doses habituelles sont indiquées ci-dessous.

Tranche d'âge	Dose	Couleur de l'étiquette
3 mois à 6 mois en milieu hospitalier	2,5 mg	Jaune
> 6 mois à < 1 an	2,5 mg	Jaune
1 an à < 5 ans	5 mg	Bleue
5 ans à < 10 ans	7,5 mg	Mauve
10 ans à adultes	10 mg	Orange

Les accompagnants ne doivent administrer qu'une seule dose de midazolam. Si la crise convulsive n'a pas cessé dans les 10 minutes suivant l'administration de midazolam, un service d'urgences médicales doit être appelé immédiatement et la seringue vide doit être remise au professionnel de santé afin qu'il soit informé de la dose reçue par le patient.

Une seconde dose ou une dose répétée en cas de réapparition des crises après une réponse initiale ne doit pas être administrée sans avis médical préalable (cf Pharmacocinétique).

Pour les patients présentant un risque accru de dépression respiratoire due aux benzodiazépines, l'administration de Buccolam sous la supervision d'un professionnel de la santé doit être envisagée avant de commencer le traitement par Buccolam. Cette administration peut être effectuée en l'absence de crise.

Populations particulières :

Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est nécessaire ; cependant, Buccolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique car l'élimination du midazolam peut être retardée et ses effets prolongés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique diminue la clairance du midazolam avec pour conséquence un allongement de la demi-vie terminale. Les effets cliniques peuvent donc être plus puissants et prolongés et, de ce fait, une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée après l'administration de midazolam chez des patients présentant une insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Buccolam est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).
Population pédiatrique : la sécurité et l'efficacité du midazolam chez les enfants âgés de moins de 3 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Personnes âgées : les personnes âgées sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines. Chez les patients de plus de 60 ans et chez les personnes âgées, Buccolam doit être utilisé avec prudence.

Mode d'administration :

Buccolam est administré par voie buccale. La dose complète de solution doit être administrée lentement dans l'espace entre la gencive et la joue. L'insertion de la seringue dans le larynx ou la trachée doit être évitée pour prévenir une aspiration accidentelle de la solution. Si nécessaire (pour des volumes plus importants et/ou des patients plus petits), la moitié de la dose environ doit être administrée lentement d'un côté de la bouche, puis l'autre moitié de l'autre côté.

Pour les instructions détaillées concernant le mode d'administration du médicament, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament :: Ne pas fixer une aiguille, une tubulure intraveineuse ou un autre dispositif pour administration parentérale sur la seringue pour administration orale.; Buccolam ne doit pas être administré par voie intraveineuse.; Avant utilisation, retirer le capuchon de la seringue pour administration orale pour éviter tout risque d'étouffement.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Myasthénie grave.
Insuffisance respiratoire sévère.
Syndrome d'apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration de midazolam à des patients à haut risque :

les adultes de plus de 60 ans
les patients souffrant d'une maladie chronique ou d'un affaiblissement, par exemple
les patients souffrant d'insuffisance respiratoire chronique
les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque
les patients pédiatriques présentant une instabilité cardiovasculaire.

Ces patients à haut risque peuvent nécessiter des doses plus faibles.

Insuffisance respiratoire :: Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique car il peut exacerber une dépression respiratoire.

Enfants âgés de 3 à 6 mois :: Du fait du rapport métabolite/molécule mère élevé chez les jeunes enfants, le risque de dépression respiratoire différée due aux concentrations élevées du métabolite actif chez les enfants de 3 à 6 mois ne peut pas être exclu. Par conséquent, chez les enfants de 3 à 6 mois, Buccolam ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de santé lorsqu'un équipement de réanimation est disponible, que la fonction respiratoire peut être surveillée et qu'un équipement d'assistance respiratoire est disponible en cas de besoin.

Diminution de l'élimination du midazolam :: Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance hépatique ou une insuffisance cardiaque. Le midazolam peut s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance hépatique, tandis que sa clairance peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Utilisation concomitante avec d'autres benzodiazépines :: Les patients en mauvais état général sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines sur le système nerveux central (SNC) et des doses plus faibles peuvent donc s'avérer nécessaires.

Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie :: Le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Amnésie :: Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde.

Excipients :: Sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue orale, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le midazolam est métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et donc les effets du midazolam, ce qui nécessite des adaptations de la dose en conséquence. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sont plus prononcées avec le midazolam oral qu'avec les formulations buccales ou parentérales car les isoenzymes CYP34A sont également présentes dans les voies digestives hautes. Après une administration buccale, seule la clairance systémique est affectée. Après administration d'une dose unique de midazolam par voie buccale, la conséquence sur l'effet clinique maximal due à l'inhibition du CYP3A4 est mineure tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Par conséquent, une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée en cas d'administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.

Anesthésiques et antalgiques opiacés :: Le fentanyl peut diminuer la clairance du midazolam.

Antiépileptiques :: L'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire ou cardiovasculaire. Le midazolam peut interagir avec les autres médicaments métabolisés par voie hépatique, par exemple la phénytoïne, et entraîner une potentialisation des effets.

Inhibiteurs calciques :: Le diltiazem et le vérapamil diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.

Antiulcéreux :: La cimétidine, la ranitidine et l'oméprazole diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.

Xanthines :: Les xanthines accélèrent le métabolisme du midazolam et des autres benzodiazépines.

Médicaments dopaminergiques :: Le midazolam peut entraîner une inhibition de la lévodopa.

Myorelaxants (par exemple baclofène) :: Le midazolam peut entraîner une potentialisation des myorelaxants, avec une majoration des effets dépresseurs du SNC.

Nabilone :: L'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire et cardiovasculaire.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A4 :

Après administration de midazolam par voie buccale, les interactions médicamenteuses sont probablement similaires à celles observées avec le midazolam administré par voie intraveineuse plutôt que par voie orale.

Aliments :: Le jus de pamplemousse diminue l'élimination du midazolam et potentialise son action.

Antifongiques azolés :

Le kétoconazole a multiplié par 5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux tandis que la demi-vie terminale a été multipliée par 3 environ.
Le voriconazole a multiplié par 3 l'exposition au midazolam intraveineux tandis que la demi-vie d'élimination a été multipliée par 3 environ.
Le fluconazole et l'itraconazole ont multiplié par 2 à 3 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux et la demi-vie terminale a été multipliée par 2,4 pour l'itraconazole et par 1,5 pour le fluconazole.
Le posaconazole a multiplié par 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux.

Antibiotiques macrolides :

L'érythromycine a multiplié par 1,6 à 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 1,8 de sa demi-vie terminale.
La clarithromycine a multiplié par 2,5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 2 de sa demi-vie terminale.

Inhibiteurs de la protéase du VIH :: L'association avec des inhibiteurs de la protéase (par exemple saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH) peut entraîner une augmentation importante de la concentration de midazolam. Après administration concomitante avec le lopinavir amplifié par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été multipliées par 5,4, avec une augmentation similaire de la demi-vie terminale.

Inhibiteurs calciques :: Après administration d'une dose unique de diltiazem, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été augmentées d'environ 25 % et la demi-vie terminale a été prolongée de 43 %.

Autres médicaments :: L'atorvastatine a multiplié par 1,4 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux par rapport au groupe témoin.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 :

Rifampicine :: La rifampicine administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a été réduite d'environ 50 à 60 %.

Plantes :

Le millepertuis a diminué d'environ 20 à 40 % les concentrations plasmatiques de midazolam, avec une diminution de la demi-vie terminale d'environ 15 à 17 %. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis particulier.

Interactions médicamenteuses (IAM) pharmacodynamiques :

La coadministration de midazolam avec d'autres médicaments sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, incluant l'alcool, est susceptible d'augmenter la sédation et la dépression respiratoire.

Ces médicaments incluent par exemple les opiacés (utilisés sous forme d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements substitutifs), les neuroleptiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 de première génération et les antihypertenseurs centraux.

L'alcool (y compris les médicaments contenant de l'alcool) peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. La consommation d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés.

L'effet des inhibiteurs du CYP3A4 peut être plus important chez les nourrissons puisqu'une partie de la dose buccale est probablement avalée et absorbée au niveau de l'appareil digestif.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du midazolam chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, mais une toxicité pour le fœtus a été observée chez l'homme, comme avec les autres benzodiazépines. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du midazolam pendant les deux premiers trimestres de la grossesse.

L'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse ou pendant le travail peut entraîner des effets indésirables maternels ou fœtaux (risque d'aspiration des liquides et du contenu de l'estomac pendant le travail chez la mère, irrégularités de la fréquence cardiaque chez le fœtus, hypotonie, difficultés de succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).

Le midazolam peut être administré pendant la grossesse en cas de nécessité absolue. Le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte en cas d'administration de midazolam pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement :

Le midazolam est excrété en faibles quantités (0,6 %) dans le lait maternel humain. Par conséquent l'allaitement ne doit pas nécessairement être interrompu après une dose unique de midazolam.

Fertilité :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une diminution de la fertilité (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le midazolam a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La sédation, l'amnésie, la diminution de l'attention et l'altération de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire, à rouler en bicyclette ou à utiliser des machines. Le patient doit être averti qu'il ne doit pas conduire ou utiliser une machine après l'administration de midazolam tant qu'il n'a pas complètement récupéré.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :: Les études cliniques publiées montrent que le midazolam par voie buccale a été administré chez environ 443 enfants et 224 adultes présentant des crises convulsives. Une dépression respiratoire survient à une fréquence allant jusqu'à 5 %, c'est une complication connue des crises convulsives mais elle est également associée aux midazolam. Un épisode de prurit a été jugé comme ayant une relation possible avec l'administration de midazolam par voie buccale.

Liste tabulée des effets indésirables :

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont été rapportés après l'administration de midazolam par voie buccale dans les études cliniques et après la commercialisation.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent : ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100, très rare : < 1/10 000, fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes
Fréquence	Effets indésirables
Affections psychiatriques
Très rare	Agressivité^, agitation^, colère^, état confusionnel^, humeur euphorique^, hallucinations^, hostilité^, mouvements involontaires^, violences physiques^*
Affections du système nerveux
Fréquent	Sédation, somnolence, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire
Très rare	Amnésie antérograde^, ataxie^, étourdissements^, céphalées^, réactions convulsives paradoxales^*
Affections cardiaques
Très rare	Bradycardie^, arrêt cardiaque^, hypotension^, vasodilatation^
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare	Apnée^, dyspnée^, laryngospasme^, arrêt respiratoire^
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées et vomissements
Très rare	Constipation^, sécheresse buccale^
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Prurit, éruption cutanée et urticaire
Fréquence indéterminée	Angiœdème^**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare	Fatigue^, hoquet^
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique^*

^* Ces effets indésirables ont été rapportés après l'administration de midazolam par voie injectable chez des enfants et/ou des adultes, ce qui peut être pertinent pour l'administration buccale.

^** EI rapporté après la commercialisation.

Description d'effets indésirables sélectionnés :: Un risque accru de chutes et de fractures a été rapporté chez des patients âgés recevant des benzodiazépines.; Des événements potentiellement fatals sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, en particulier en cas d'administration de doses élevées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

SURDOSAGE

Symptômes :: Un surdosage de midazolam peut engager le pronostic vital si le patient présente une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, ou si le médicament est associé à d'autres dépresseurs du SNC (y compris l'alcool).; Un surdosage de benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central allant de la somnolence au coma. Dans les cas bénins, les symptômes sont la somnolence, la confusion mentale et la léthargie ; dans les cas plus graves, les symptômes peuvent être l'ataxie, l'hypotonie, l'hypotension, la dépression respiratoire, rarement le coma et très rarement le décès.

Conduite à tenir :: Pour le traitement d'un surdosage de tout médicament, il convient de tenir compte du fait que le patient peut avoir pris plusieurs produits.; En cas de surdosage de midazolam oral, la conduite à tenir consiste à induire les vomissements (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient ou à pratiquer un lavage gastrique en protégeant les voies respiratoires si le patient est inconscient. Si le lavage gastrique n'est pas efficace, du charbon activé doit être administré pour diminuer l'absorption. Les fonctions respiratoire et cardiovasculaire doivent être surveillées étroitement dans un service de soins intensifs.; L'administration de flumazénil à titre d'antidote peut être utile.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, dérivés de la benzodiazépine, (code ATC : N05CD08).

Mécanisme d'action :: Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile faiblement soluble dans l'eau. La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet au midazolam de former le sel chlorhydrate avec les acides. Ils produisent une solution stable adaptée à l'administration buccale.

Effets pharmacodynamiques :: L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par une durée courte en raison d'un métabolisme rapide. Le midazolam a un effet anticonvulsivant. Il exerce également des effets sédatifs et hypnotiques prononcés et des effets anxiolytiques et myorelaxants.

Efficacité et sécurité cliniques :: Dans quatre études contrôlées versus diazépam administré par voie intrarectale et une étude versus diazépam intraveineux menées chez 688 enfants au total, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes suivant l'administration a été observée chez 65 % à 78 % des enfants recevant le midazolam par voie buccale. En outre, dans deux des études, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes sans récidive dans l'heure suivant l'administration a été observée chez 56 % à 70 % des enfants. La fréquence et la sévérité des effets indésirables rapportés pour le midazolam par voie buccale dans les études cliniques publiées ont été similaires à celles des effets indésirables rapportés dans le groupe comparateur recevant le diazépam par voie intrarectale.; L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Buccolam dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 3 mois au motif que ce médicament n'apporte pas de bénéfice thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants chez ces patients pédiatriques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans, basés sur une étude pharmacocinétique de population, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques pour la posologie recommandée chez l'adulte, sur la base d'une étude de biodisponibilité chez des sujets adultes en bonne santé, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Dose	Age	Paramètre	Moyenne	ET
2,5 mg	3 mois < 1 an	ASC_0-inf (ng.h/ml)	168	98
2,5 mg	3 mois < 1 an	C_max (ng/ml)	104	46
5 mg	1 an < 5 ans	ASC_0-inf (ng.h/ml)	242	116
5 mg	1 an < 5 ans	C_max (ng/ml)	148	62
7,5 mg	5 ans < 10 ans	ASC_0-inf (ng.h/ml)	254	136
7,5 mg	5 ans < 10 ans	C_max (ng/ml)	140	60
10 mg	10 ans < 18 ans	ASC_0-inf (ng.h/ml)	189	96
10 mg	10 ans < 18 ans	C_max (ng/ml)	87	44
10 mg	> 18 ans	ASC_0-inf (ng.h/ml) (n = 22)	259	62
10 mg	> 18 ans	C_max (ng/ml) (n = 22)	71	29

Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les adultes (non âgés, non obèses), basés sur une étude pharmacocinétique, suggèrent que la dose de 10 mg chez tous les adultes conduit à une exposition similaire à celle de tous les groupes d'âge pédiatriques à leurs doses thérapeutiques correspondantes.

Absorption

Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie buccale est d'environ 75 % chez l'adulte. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été estimée à 87 % chez les enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.

Distribution

Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Après administration buccale, le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 5,3 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 à 98 %, essentiellement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et non significatif. Chez l'être humain, le midazolam traverse lentement la barrière placentaire et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.

Biotransformation

Le midazolam est presque totalement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxy-midazolam. Après administration buccale, le rapport de l'aire sous la courbe de l'alpha-hydroxy-midazolam par rapport au midazolam est de 0,46 chez les enfants et 0,28 chez les adultes.

Une étude pharmacocinétique de population a montré que les concentrations du métabolite sont plus élevées chez les jeunes enfants que chez les patients pédiatriques plus âgés et sont donc susceptibles d'avoir plus d'influence chez les enfants que chez les adultes.

Élimination

Après administration buccale, la clairance plasmatique du midazolam est de 30 ml/kg/min. chez l'enfant. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et 204 minutes. Le midazolam est éliminé essentiellement par voie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) et récupéré sous forme d'alpha-hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Personnes âgées

L'exposition au midazolam après administration buccale chez les adultes âgés de 60 à 70 ans est similaire à celle des jeunes adultes. L'exposition chez les adultes plus âgés après administration buccale n'est pas connue mais peut augmenter car après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Patients obèses

La demi-vie moyenne du midazolam après administration buccale chez les adultes dont l'IMC est compris entre 30 et 34 est similaire à celle des adultes dont l'IMC est compris entre 25 et 30 (8,4 heures contre 5,5 heures). La demi-vie chez les adultes dont l'IMC est supérieur à 34 n'est pas connue, mais elle pourrait augmenter en raison de l'administration intraveineuse. La demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n'est pas significativement différente chez les patients obèses ou non.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celles observées chez les volontaires sains (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et chez les volontaires sains.

La demi-vie du midazolam est prolongée jusqu'à six fois chez les patients en état critique.

Insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les volontaires sains (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Exposition après une seconde dose administrée au cours du même épisode convulsif

Les données d'exposition simulée montrent que l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) totale est multipliée par 2 environ lorsqu'une seconde dose est administrée 10, 30 et 60 minutes après la première dose. Une seconde dose administrée à 10 minutes entraîne une multiplication significative de la C_max moyenne par 1,7 à 1,9. À 30 minutes et 60 minutes, une élimination significative du midazolam est déjà survenue et l'augmentation de la C_max moyenne est donc moins prononcée : multiplication par 1,3 à 1,6 et 1,2 à 1,5 respectivement (cf Posologie et Mode d'administration).

Origine ethnique

Les études cliniques ont inclus des patients de groupes japonais et non japonais, et aucune différence au niveau du profil pharmacocinétique n'a été identifiée lors de l'exposition au Buccolam.

Aucune adaptation posologique n'est justifiée.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé dans une étude de la fertilité chez le rat au cours de laquelle les animaux ont reçu jusqu'à dix fois la dose utilisée en clinique.

Il n'existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles qui figurent déjà dans d'autres rubriques du RCP.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: Solution buccale à 2,5 mg : 18 mois.; Solution buccale à 5 mg, à 7,5 mg et à 10 mg : 2 ans.

Conserver la seringue pour administration orale dans le tube en plastique de protection.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Administration de Buccolam :

Buccolam ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Étapes 1 et 2 :

Étape 1 :
Tout en tenant le tube en plastique, retirer le capuchon. Sortir la seringue du tube.
Étape 2 :
Retirer le capuchon rouge de l'embout de la seringue et l'éliminer en toute sécurité.

Étapes 3 et 4 :

Étape 3 :
Pincer délicatement la joue du patient entre le pouce et l'index et tirer doucement vers l'arrière. Insérer l'embout de la seringue à l'arrière de l'espace entre la joue et la gencive inférieure.
Étape 4 :
Appuyer lentement sur le piston de la seringue jusqu'à ce qu'il s'arrête.
La dose complète de solution doit être administrée lentement dans l'espace entre la gencive et la joue (cavité buccale).
Si nécessaire (pour des volumes plus importants et/ou des patients plus petits), la moitié de la dose environ doit être administrée lentement d'un côté de la bouche, puis l'autre moitié de l'autre côté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription sur ordonnance sécurisée.
Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint.
Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la Santé publique).
AMM	EU/1/11/709/001 ; CIP 3400922108421 (RCP rév 21.10.2024) 2,5 mg.
	EU/1/11/709/002 ; CIP3400922108599 (RCP rév 21.10.2024) 5 mg.
	EU/1/11/709/003 ; CIP3400922108650 (RCP rév 21.10.2024) 7,5 mg.
	EU/1/11/709/004 ; CIP3400922108711 (RCP rév 21.10.2024) 10 mg.

Prix :

79,24 euros (4 ser à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg).

Remb Séc soc à 65 % chez les nourrissons, jeunes enfants, enfants et adolescents (de 6 mois à moins de 18 ans).

Chez le nourrisson de 3 à 6 mois : le traitement doit être administré en milieu hospitalier.

Collect chez les nourrissons (dès 3 mois), jeunes enfants, enfants, adolescents.

Non remb Séc soc et non agréé Collect chez les adultes à la date du 19.12.2024 (demandes à l'étude).

Titulaire de l'AMM : Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L., Avda. Barcelona 69, 08970 Sant Joan Despí, Barcelone, Espagne.

Exploitant :

NEURAXPHARM France SAS
44, rue Cambronne. 75015 Paris
Tél : 01 53 63 42 90. Fax : 01 45 48 48 44

Source : VIDAL · Fiche mise à jour le 09/11/2026. Ces informations ne remplacent pas le conseil d’un professionnel de santé.

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